血液脳関門モデルを用いた造影剤脳症の作用機序解明と治療法探求

血液脳関門（blood-brain barrier: BBB）は脳の恒常性保持に重要な役割を果たしており、そのBBBの機能的な構築には基本構成単位である脳毛細血管内皮細胞、Pericyte (PC)、及びAstrocyte (AC)間のクロストークが不可欠である。造影剤は画像診断や血管内治療の分野で広く使用されており、近年治療技術、デバイスの進歩によって脳神経血管内治療が急速に浸透しつつあるが、治療に伴う合併症のひとつとして造影剤脳症が挙げられる。造影剤脳症の発生機序に不明な点が多く、この領域に関して基礎研究がなされていない現状がある。本研究はヨード造影剤Iopamidolを用いてBBBに与える影響及びその造影剤脳症の発症機序の検討を行った。単培養及び共培養in vitro BBBモデルを用いてIopamidolが与えるBBBへの影響を検討した。低濃度でのIopamidol脳実質側負荷は持続的なTEER低下やタイトジャンクション蛋白発現低下を来した。Iopamidol負荷によって内皮細胞・AC・PCの増殖能低下を認めた。IopamidolによるBBB障害は、内皮細胞におけるMAP kinase経路（ERK経路抑制、p38経路亢進）が関与しており、ERK経路亢進、p38経路抑制作用を示すFGF-2によってIopamidol誘発性BBB障害は軽減された。またIopamidol負荷を行ったPC、AC由来のConditioned mediumは、in vitro BBBモデルにおいてTEER低下、透過性低下抑制、タイトジャンクション蛋白の発現抑制を示した。

血液脳関門（blood-brain barrier: BBB）は脳の恒常性保持に重要な役割を果たしており、そのBBBの機能的な構築には基本構成単位である脳毛細血管内皮細胞、Pericyte (PC)、及びAstrocyte (AC)間のクロストークが不可欠である。造影剤は画像診断や血管内治療の分野で広く使用されており、近年治療技術、デバイスの進歩によって脳神経血管内治療が急速に浸透しつつあるが、治療に伴う合併症のひとつとして造影剤脳症が挙げられる。造影剤脳症の発生機序に不明な点が多く、この領域に関して基礎研究がなされていない現状がある。本研究はヨード造影剤Iopamidolを用いてBBBに与える影響及びその造影剤脳症の発症機序の検討を行った。単培養及び共培養in vitro BBBモデルを用いてIopamidolが与えるBBBへの影響を検討した。低濃度でのIopamidol脳実質側負荷は持続的なTEER低下やタイトジャンクション蛋白発現低下を来した。Iopamidol負荷によって内皮細胞・AC・PCの増殖能低下を認めた。IopamidolによるBBB障害は、内皮細胞におけるMAP kinase経路（ERK経路抑制、p38経路亢進）が関与しており、ERK経路亢進、p38経路抑制作用を示すFGF-2によってIopamidol誘発性BBB障害は軽減された。またIopamidol負荷を行ったPC、AC由来のConditioned mediumは、in vitro BBBモデルにおいてTEER低下、透過性低下抑制、タイトジャンクション蛋白の発現抑制を示した。