Elucidating anti-aging mechanisms targeting senescent cell-specific secreted factors in bone tissue

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マウス骨髄由来間葉系幹細胞株ST2細胞を55回以上繰り返し継代し、細胞老化を人為的に誘導した。Late passage (LP)-ST2細胞では、ALP活性や石灰化能がEarly passage (EP)-ST2細胞に比べて有意に低下した。LP-ST2細胞の培養上清を介してWnt3aに対する骨芽細胞分化が強く抑制されていたことから、骨芽細胞分化を抑制する液性因子の探索をWnt/beta-カテニンシグナル阻害因子に絞り網羅的に解析したところ、Dkk1発現がEP-ST2細胞に比べて有意に上昇していた。興味深いことに、老齢マウスにおいても若齢マウスと比較して骨組織中のDkk1発現レベルと血中Dkk1量は増加傾向を示し、Wntの標的因子Axin2の発現レベルも減少傾向も示した。LP-ST2細胞では、核の巨大化とLamin B1消失が確認されたためcGAS-STING系に着目したところ、EP-ST2細胞ではcGAS-STING経路の下流分子IFN-betaの発現上昇が確認された。EP-ST2細胞にIFN-betaを添加するとDkk1の発現上昇が観察されたことから、IFNがDkk1発現を誘導していることが示唆された。今後は、生体内においてどの細胞種が細胞老化を引き起こし、Dkk1を産生するのかを明らかにしていくと同時に、老齢マウスに抗Dkk1抗体を投与するなどし生体内でDkk1の生理的役割を明らかにしていく。