Elucidating anti-aging mechanisms targeting senescent cell-specific secreted factors in bone tissue

阐明针对骨组织中衰老细胞特异性分泌因子的抗衰老机制

• 批准号: 22K09318
• 负责人: 石田 昌義
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Matsumoto Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09318/
• 关键词: 老化; 骨粗鬆症; 老化関連分泌因子; 慢性炎症

マウス骨髄由来間葉系幹細胞株ST2細胞を55回以上繰り返し継代し、細胞老化を人為的に誘導した。Late passage (LP)-ST2細胞では、ALP活性や石灰化能がEarly passage (EP)-ST2細胞に比べて有意に低下した。LP-ST2細胞の培養上清を介してWnt3aに対する骨芽細胞分化が強く抑制されていたことから、骨芽細胞分化を抑制する液性因子の探索をWnt/beta-カテニンシグナル阻害因子に絞り網羅的に解析したところ、Dkk1発現がEP-ST2細胞に比べて有意に上昇していた。興味深いことに、老齢マウスにおいても若齢マウスと比較して骨組織中のDkk1発現レベルと血中Dkk1量は増加傾向を示し、Wntの標的因子Axin2の発現レベルも減少傾向も示した。LP-ST2細胞では、核の巨大化とLamin B1消失が確認されたためcGAS-STING系に着目したところ、EP-ST2細胞ではcGAS-STING経路の下流分子IFN-betaの発現上昇が確認された。EP-ST2細胞にIFN-betaを添加するとDkk1の発現上昇が観察されたことから、IFNがDkk1発現を誘導していることが示唆された。今後は、生体内においてどの細胞種が細胞老化を引き起こし、Dkk1を産生するのかを明らかにしていくと同時に、老齢マウスに抗Dkk1抗体を投与するなどし生体内でDkk1の生理的役割を明らかにしていく。

The stem cell line ST2 is derived from mesenchymal stem cells. Late passage (LP)-ST2 cells showed lower ALP activity and calcareous energy than those of LP-ST2 cells. The supernatant of LP-ST2 cells was mediated by Wnt3a, which inhibited the differentiation of bone bud cells. The analysis of Wnt/beta-Tnt inhibitor and Dkk1 inhibitor was significantly higher than that of EP-ST2 cells. The expression of Dkk1 in bone tissue and the expression of Dkk1 in blood tended to increase, and the expression of Wnt marker factor Axin2 tended to decrease. LP-ST2 cells were confirmed to have cGAS-STING system, and EP-ST2 cells were confirmed to have cGAS-STING pathway down-stream molecule IFN-beta. EP-ST2 cells were found to have increased expression of Dkk1 due to the addition of IFN-beta. In the future, cell species in vivo and cell aging will be induced, Dkk1 production will be initiated, and at the same time, anti-Dkk1 antibodies will be administered to the elderly. In vivo, Dkk1 physiological activity will be initiated.

项目成果

Role of peripheral myelin protein 22 in chronic exercise‐induced interactions of muscle and bone in mice

外周髓磷脂蛋白 22 在小鼠慢性运动诱导的肌肉和骨骼相互作用中的作用

• DOI: 10.1002/jcp.30706
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Cellular Physiology
• 影响因子: 5.6
• 作者: Kawaguchi Miku;Kawao Naoyuki;Muratani Masafumi;Takafuji Yoshimasa;Ishida Masayoshi;Kinoshita Yuko;Takada Yuto;Mizukami Yuya;Ohira Takashi;Kaji Hiroshi
• 通讯作者: Kaji Hiroshi