融合遺伝子のエピゲノム制御メカニズムの解明と融合遺伝子制御療法の開発

阐明融合基因的表观基因组控制机制并开发融合基因控制疗法

• 批准号: 22K09375
• 负责人: 王谷 英達
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09375/
• 关键词: 軟部肉腫; エピゲノム; 融合遺伝子

軟部肉腫は若年～中高年に発症する希少悪性腫瘍で50を超える組織型から成る疾患群です。明細胞肉腫（CCS）はその中の1亜型であり、EWS-ATF1融合遺伝子が腫瘍発生の原因となっていることが知られています。EWS-ATF1による発がんメカニズムは詳しくは解明されておりません。本研究の目的は①EWS-ATF1の発癌メカニズムの解析および②EWS-ATF1の発現制御メカニズムの解析です。本年度はEWS-ATF1の発現制御メカニズムについて解析を行いました。FDA承認薬によるハイスループットスクリーニングを行い、HDAC阻害薬がCCSの増殖抑制に有効である事、EWS-ATF1の発現を抑制することを発見しました。そのメカニズムとして、クロマチン免疫沈降シークエンス解析により本来HDAC阻害薬はヒストンのアセチル化を亢進させる薬ですがEWS-ATF1遺伝子のプロモーター領域ではヒストンのアセチル化が低下していることがわかりました。次にクロマチン構造解析によりヒストンアセチル化によるクロマチン構造の変化を調べましたがEWS-ATF1遺伝子のプロモーター領域で著明なクロマチン凝集は認められず、クロマチン構造変化以外のメカニズムによるEWS-ATF1遺伝子発現抑制が考えられました。ヒストンアセチル化低下によるクロマチン構造変化以外のメカニズムとして転写開始に係るブロモドメイン蛋白（BRD4）の変化について検討したところ、EWS-ATF1遺伝子のプロモーター領域でBRD4タンパクの結合低下が認められ、BRD4蛋白の結合低下によりEWS-ATF1遺伝子の発現が抑制されていることがわかりました。

If a soft meat swollen は years ~ full に 発 disease す る rare 悪 sex is swollen sores で 50 を super え る organised か ら る disease group で す. Ming meat swollen cells (CCS) は そ の の 1 type 亜 で あ り, EWS - but 伝 ATF1 fusion が swollen sores 発 raw の reason と な っ て い る こ と が know ら れ て い ま す. EWS-ATF1による occurrence がんメカニズム がんメカニズム detailed く く explanation されてお く ません は の purpose (1) this study EWS - ATF1 の 発 carcinoma メ カ ニ ズ ム の parsing お よ び (2) the EWS - ATF1 の 発 now suppression メ カ ニ ズ ム の parsing で す. This year, <s:1> EWS-ATF1 has been produced and manufactured by メカニズムに メカニズムに て て て analysis を line ま ま た た. FDA acknowledged 薬 に よ る ハ イ ス ル ー プ ッ ト ス ク リ ー ニ ン グ を line い, HDAC resistance against 薬 が CCS の raised colonization has suppressed に unseen で あ る matter, the EWS - ATF1 の 発 now を inhibit す る こ と を 発 see し ま し た. そ の メ カ ニ ズ ム と し て, ク ロ マ チ ン immune sink シ ー ク エ ン ス parsing に よ り originally HDAC resistance against 薬 は ヒ ス ト ン の ア セ チ ル change を hyperthyroidism さ せ る 薬 で す が EWS - ATF1 posthumous son 伝 の プ ロ モ ー タ ー field で は ヒ ス ト ン の ア セ チ ル change low が し て い る こ と が わ か り ま し た. Time に ク ロ マ チ ン structure に よ り ヒ ス ト ン ア セ チ ル change に よ る ク ロ マ チ の ン structure - the を adjustable べ ま し た が EWS - ATF1 heritage 伝 son の プ ロ モ ー タ ー field で zhao Ming な ク ロ マ チ ン agglutination は recognize め ら れ ず, ク ロ マ チ ン structure variations outside the の メ カ ニ ズ ム に よ る EWS - ATF1 heritage 伝 son 発 inhibit が exam now え ら Youdaoplaceholder0 た. ヒ ス ト ン ア セ チ ル change low に よ る ク ロ マ チ ン structure variations outside the の メ カ ニ ズ ム と し て planning to write start に department る ブ ロ モ ド メ イ ン protein (BRD4) の variations change に つ い て beg し 検 た と こ ろ, EWS - ATF1 but 伝 の プ ロ モ ー タ ー field で BRD4 タ ン パ ク の combined with low が recognize め ら れ, BRD4 protein の Low によ EWS-ATF1 causes 伝 offspring to が inhibit されて る る とがわ とがわ ま ま た た た.

项目成果

HDAC阻害薬による淡明細胞肉腫有効遺伝子EWS-ATF1の発現制御メカニズムの解明とその効果を増強する薬剤の発見

阐明HDAC抑制剂对透明细胞肉瘤有效基因EWS-ATF1的表达控制机制以及增强其作用的药物的发现

• 发表时间: 2022
• 作者: 前裕和;王谷英達
• 通讯作者: 王谷英達