Identification of a possible molecular mechanism causing an idiopathic osteolysis Gorham Stout disease

初年度の計画として（１）発端者に見いだされたGHM1ミスセンス変異について、統合的オミクス情報解析から結合因子を割り出し、その分子機能に基づく細胞情報伝達経路に関わる分子をリストアップした。破骨細胞と骨吸収機能に関連すると考えられた分子連係をもとに約90個の遺伝子について外部共同研究者の管理する既存症例における変異探索を依頼したが、該当する変異は同定されなかった。同様に（２）国内外で収集された症例のうち、すでに倫理審査の承認を終えた検体解析実施可能なものについて遺伝子変異の探索を依頼する計画であったが、該当症例が存在しなかった。以上のことから、我々が同定した新規GSD様症状を呈する本症例は、従来型のGSD症例とは区別すべき、きわめて特殊な新規疾患に罹患しているものと考えられた。（３）患者生体試料（細胞）培養系を用いた実験として、患者末梢血から得た単球分画を用いて、既知刺激に応答する細胞内GHM1切断の有無を検討した結果、変異の結果として予想された酵素切断の消失が証明された。以上の成果は、学術論文として原稿を完成しており、学術誌への投稿を行った。また上記知見に基づく分子機能の解析として、分子切断の消失が免疫応答全般に及ぼす機能変調と、破骨細胞の活性化に関わる新規機能の証明を目指したが、2022年11月に本症例の患者は突然死されたため、患者検体を用いた研究計画は終了となった。今後は実験動物としてマウスを用いた遺伝子導入系における検討を進める計画である。

初年度の計画として（１）発端者に見いだされたGHM1ミスセンス変異について、統合的オミクス情報解析から結合因子を割り出し、その分子機能に基づく細胞情報伝達経路に関わる分子をリストアップした。破骨細胞と骨吸収機能に関連すると考えられた分子連係をもとに約90個の遺伝子について外部共同研究者の管理する既存症例における変異探索を依頼したが、該当する変異は同定されなかった。同様に（２）国内外で収集された症例のうち、すでに倫理審査の承認を終えた検体解析実施可能なものについて遺伝子変異の探索を依頼する計画であったが、該当症例が存在しなかった。以上のことから、我々が同定した新規GSD様症状を呈する本症例は、従来型のGSD症例とは区別すべき、きわめて特殊な新規疾患に罹患しているものと考えられた。（３）患者生体試料（細胞）培養系を用いた実験として、患者末梢血から得た単球分画を用いて、既知刺激に応答する細胞内GHM1切断の有無を検討した結果、変異の結果として予想された酵素切断の消失が証明された。以上の成果は、学術論文として原稿を完成しており、学術誌への投稿を行った。また上記知見に基づく分子機能の解析として、分子切断の消失が免疫応答全般に及ぼす機能変調と、破骨細胞の活性化に関わる新規機能の証明を目指したが、2022年11月に本症例の患者は突然死されたため、患者検体を用いた研究計画は終了となった。今後は実験動物としてマウスを用いた遺伝子導入系における検討を進める計画である。