Cancer immunotherapy with growth signal and immune checkpoint dual-blockade in sarcoma

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がん細胞におけるがん関連シグナルは、がん細胞の増殖・生存だけでなくケモカインや免疫チェックポイント分子のリガンドなど様々な免疫関連遺伝子の発現を制御することで免疫抑制性腫瘍微小環境の形成に寄与していることがいくつかの上皮性のがんにおいて報告されている。本研究では、骨や脂肪、筋肉に発生する肉腫におけるがん関連シグナルによる抗腫瘍免疫抑制機構を解明することを目的とし、その知見に基づいた新規肉腫免疫療法を開発することを目指す。肉腫のがん関連シグナルによる免疫関連遺伝子の発現制御について検討するため、胞巣状軟部肉腫や骨肉腫などの肉腫細胞株に、in vitroでWnt/βカテニン経路の阻害剤やIGF1R阻害剤、その下流のPI3KやMEKの阻害剤など各種がん関連シグナル阻害剤を処理し、肉腫細胞株のケモカインや免疫チェックポイント分子のリガンドなど免疫関連遺伝子の発現の変化をRNA-seq解析によって調査した。その結果、特定のシグナル阻害剤処理により、IFNαやIFNγ、TNFαなどのサイトカインの制御を受ける遺伝子が発現変動していることがGene Set Enrichment Analysis (GSEA)解析により明らかとなった。興味深いことに、その遺伝子セットの中にCD8+T細胞や樹状細胞の遊走に関わることが知られるケモカインや抗原提示分子、抗原のプロセッシングに関わる分子が含まれていた。このことから、肉腫においていくつかのがん関連シグナルはこれらの分子の発現制御を介して抗腫瘍免疫の抑制に関わっているものと考えられた。