骨マクロファージと骨芽細胞の相互作用による骨代謝制御機構の分子基盤に関する研究

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本研究は、マクロファージにより産生されるoncostatin Mなどのサイトカイン・ケモカインの骨芽細胞機能に及ぼす影響を詳細に解析し、骨マクロファージによる骨代謝・骨リモデリング制御機構、特に骨芽細胞との相互作用を解明するものである。本年度は、骨芽細胞におけるtumor necrosis factor-α(TNF-α)刺激により惹起されるmacrophage colony-stimulating factor (M-CSF)産生に対するoncostatin Mの作用について検討した。結果として① Oncostatin MはTNF-α刺激に対するM-CSF遊離およびmRNA発現を抑制すること② mTOR/p70 S6 kinase阻害剤であるrapamycinはTNF-α刺激に対するM-CSF遊離に何ら影響しないこと③ Oncostatin MはTNF-α刺激に対するAktおよびp44/p42 MAP kinaseのリン酸化を抑制するが、p70 S6 kinaseのリン酸化には何ら影響しないことが明らかとなった。以上より、骨芽細胞においてoncostatin Mは、tumor necrosis factor (TNF)-α刺激に対するmacrophage colony-stimulating factor (M-CSF)産生を抑制し、その作用点はp70 S6 kinaseではなくAktおよびp44/p42 mitogen-activated protein (MAP) kinaseの上流であることが強く示唆された。Oncostatin M受容体の活性化によりJAK/STAT経路が活性化されることはよく知られている。骨芽細胞においても、JAK2の活性化がTNF-αによるAktリン酸化を抑制的に制御することが知られており、今回の知見との関連が注目される。