Analysis of pathology of male infertility and search for new treatment focusing on anti-aging gene SIRT1

少子化の点でも、男性不妊に対する新たな治療法が求められている。色素性乾皮症(XP)は、皮膚癌発生・精神神経症状・精巣発育不全を臨床的特徴とし、DNA修復（ヌクレオチド除去修復）に異常をもつ遺伝疾患である。我々は、A群色素性乾皮症遺伝子(Xpa遺伝子)を欠損したXpa遺伝子欠損マウス(Xpaマウス)の解析から、このマウスが加齢により造精障害となることを示した。最近、A群XP患者細胞が、NAD+減少によって抗老化遺伝子サーチュイン1(Sirt1)の発現が低下し、オートファジーが亢進する病態がわかった。本研究は、内在性生理物質で老化制御因子のニコチンアミドモノヌクレオチド等のNAD+の中間代謝産物（NAD+中間体）を補って、Sirt1発現を正常レベルに維持することで、Xpaマウス精巣のオートファジー誘導及び精巣の変性が抑制されるか否かを調べる。ヒト男性不妊患者の精巣でXpa遺伝子の発現低下を示す報告があり、我々はヒト男性不妊患者の精巣でXpaマウスと同じ病態が生じているとの仮説を持つに至った。本研究は、造精機能障害の新病態に基づく治療を検証し、治療法の開発を目的とする。本研究で、Xpaマウス精巣変性がオートファジーの誘導によることを論文として発表した(Nakane et al, 2020)。また、オートファジー・モニターマウス(Xpa-LC3)は、Xpaマウスより早期に精巣病変を生じるので、NAD+中間体の影響評価の系としての可能性を見出した。さらに、同マウスを用いて、NAD+中間体によるXpa-LC3マウス精巣での組織形態学的・網羅的解析を実施・解析中である。

少子化の点でも、男性不妊に対する新たな治療法が求められている。色素性乾皮症(XP)は、皮膚癌発生・精神神経症状・精巣発育不全を臨床的特徴とし、DNA修復（ヌクレオチド除去修復）に異常をもつ遺伝疾患である。我々は、A群色素性乾皮症遺伝子(Xpa遺伝子)を欠損したXpa遺伝子欠損マウス(Xpaマウス)の解析から、このマウスが加齢により造精障害となることを示した。最近、A群XP患者細胞が、NAD+減少によって抗老化遺伝子サーチュイン1(Sirt1)の発現が低下し、オートファジーが亢進する病態がわかった。本研究は、内在性生理物質で老化制御因子のニコチンアミドモノヌクレオチド等のNAD+の中間代謝産物（NAD+中間体）を補って、Sirt1発現を正常レベルに維持することで、Xpaマウス精巣のオートファジー誘導及び精巣の変性が抑制されるか否かを調べる。ヒト男性不妊患者の精巣でXpa遺伝子の発現低下を示す報告があり、我々はヒト男性不妊患者の精巣でXpaマウスと同じ病態が生じているとの仮説を持つに至った。本研究は、造精機能障害の新病態に基づく治療を検証し、治療法の開発を目的とする。本研究で、Xpaマウス精巣変性がオートファジーの誘導によることを論文として発表した(Nakane et al, 2020)。また、オートファジー・モニターマウス(Xpa-LC3)は、Xpaマウスより早期に精巣病変を生じるので、NAD+中間体の影響評価の系としての可能性を見出した。さらに、同マウスを用いて、NAD+中間体によるXpa-LC3マウス精巣での組織形態学的・網羅的解析を実施・解析中である。