膀胱がん微小環境におけるPLD1/2によるイムノメタボリズムの制御機構の解明

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膀胱がん微小環境ががんの進展や治療奏効性に影響を及ぼす重要な因子であり、がん免疫療法に対する抵抗性獲得に寄与することが明らかとなってきた。本研究で着目するホスホリパーゼD（PLD）はホスファチジルコリンを加水分解して、ホスファチジン酸（PA）を産生するリン脂質代謝酵素であり、PAは脂質性シグナル伝達分子として多彩な生理機能を有している。このような加水分解活性を有する哺乳類PLDとして、PLD1とPLD2の2つのアイソザイムが存在する。これまでにPLDはがん細胞の増殖や浸潤を促進することが報告されているが、がん免疫微小環境における役割は未だ十分に解明されていない。予備実験としてPLD1/PLD2-KOマウスにおけるBBN膀胱発がん実験を行った。興味深いことに、PLD1-KOマウスでは発がんが抑制され、PLD2-KOマウスでは促進された。この結果から、膀胱がんにおいてPLD1とPLD2のがん免疫微小環境における役割が異なることが示唆された。そこで、PLDによるイムノメタボリズムに基づく、がん免疫微小環境への影響を明らかにし、新たながん複合免疫療法の開発への基盤を構築することを目的とした。マウス膀胱がん細胞株MB49による皮下移植モデルにおいても同様にPLD2-KOマウスでは腫瘍形成が促進された。BBN膀胱発がんモデルにおける腫瘍組織を用いてRNAシークエンスを実施した。パスウェイ解析では、PLD2-KOマウスではMSP-RON Signaling in Macrophages Pathway、S100 Family Signaling Pathwayが亢進しており、その発がん過程において腫瘍関連マクロファージ（TAM）や骨髄由来抑制細胞（MDSC）が関与している可能性が示唆された。皮下移植モデルにおける腫瘍組織では、PLD2-KOによりFACSでTAMの増加を認めた。