Elucidation of the mechanism of reduction of bladder injury caused by radiotherapy and chronobiological approach to the development of new preventive methods.

阐明减少放疗引起的膀胱损伤的机制和时间生物学方法以开发新的预防方法。

• 批准号: 22K09491
• 负责人: 根来 宏光
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09491/
• 关键词: 概日時計; 放射線; 膀胱; 放射線保護; 時間生物学

これまで局所限局性前立腺癌に対する陽子線治療の臨床研究において、照射時刻によって排尿障害の程度が異なるという時刻依存性の関連を見出していた。その結果から、膀胱機能の日内変動に関わる概日時計機構が放射線治療による排尿症状の日内差に関与するという着想に至り、本研究では放射線照射時刻の違いによる膀胱の放射線反応性や排尿障害の変化を、膀胱時計遺伝子やその制御下で日内変動する分子を軸に探求することで、放射線照射による排尿障害を低減するメカニズムを解明することである。ヒト不死化尿路上皮細胞と尿路上皮特異的にターゲット遺伝子をKO可能なマウスを用いて、①In vivo生体実験では、マウスの膀胱に異なった時刻で放射線を照射し、その照射時刻により、炎症性変化や排尿機能にどのような影響が出るか　②In vitro細胞実験では、ヒト不死化尿路上皮培養細胞を血清刺激(Serum shock)にて概日時計機構を同調させ、放射線の照射時刻の差により尿路上皮の遺伝子発現や機能がどのように変化するかを検討し、概日時計機構と放射線感受性の関連を明らかにすることを目的としている。さらに、主要時計遺伝子Bmal1ノックダウン細胞を用いて、放射線照射時刻による反応性の差への影響とともに、尿路上皮のBmal1の放射線感受性への役割について探索する。時計遺伝子や日内変動因子の放射線障害保護のメカニズムの解明、膀胱時計に作用する物質の放射線保護効果の検証を進めている。

The time-dependent relationship between the degree of urinary impairment and the time of irradiation was found in clinical studies of locally limited prostate cancer. Results: Daily changes in bladder function were related to the daily variation of urinary symptoms during radiation therapy. In this study, radiation exposure time was related to the change of urinary impairment, bladder chronometry, and molecular axis of control during daytime. Radiation exposure reduces urinary impairment. Immortalized urothelial cells and urothelium-specific ー may be used in KO. ①In vivo, the body is exposed to radiation at different times, and the bladder is exposed to radiation at different times. At the same time, inflammatory changes and improved urination function are affected. ②In vitro cells are exposed to radiation. Immortalized urothelial cultured cells are stimulated with serum.(Serum shock) The relationship between the timing mechanism and radiation sensitivity is discussed. In addition, the main time marker Bmal1 was used in the study of cell function, the effect of radiation exposure time on the sensitivity of Bmal 1 to radiation, and the activity of Bmal1 in urothelia. The study of radiation protective effects of substances acting on time-dependent factors and intraday variability has been carried out.

项目成果

Glucocorticoids coordinate the bladder peripheral clock and diurnal micturition pattern in mice.

• DOI: 10.1038/s42003-023-04464-3
• 发表时间: 2023-01-21
• 期刊: Communications biology
• 影响因子: 5.9

Glucocorticoid functions as a cue of bladder peripheral clock and influenced diurnal micturition pattern.

糖皮质激素作为膀胱外周时钟的提示并影响昼夜排尿模式。

• 发表时间: 2022
• 作者: 千原尉智蕗 ;根来宏光 ;河野仁 ;南雲義之 ;土屋春樹 ;古城公祐 ;志賀正宣 ;田中建 ;神鳥周也 ;西山博之
• 通讯作者: 西山博之

CONTROL OF BLADDER PERIPHERAL CLOCK AND DIURNAL MICTURITION PATTERN BY GLUCOCORTICOIDS

糖皮质激素对膀胱外周时钟和昼夜排尿模式的控制

• 发表时间: 2022
• 作者: CHIHARA I;NEGORO H;KONO Z;TSUCHIYA H;NAGUMO Y;NISHIYAMA H
• 通讯作者: NISHIYAMA H

膀胱時計調律因子の同定

膀胱生物钟节律因素的识别

• 发表时间: 2023
• 作者: 千原 尉智蕗;根来 宏光;河野 仁;土屋 春樹; 南雲 義之;神鳥 周也;西山 博之
• 通讯作者: 西山 博之

Glucocorticoids control clock gene circadian rhythm in the bladder and modulate diurnal rhythm of volume voided per micturition.

糖皮质激素控制膀胱中的时钟基因昼夜节律并调节每次排尿量的昼夜节律。

• 发表时间: 2023
• 作者: Ichiro Chihara;Hiromitsu Negoro;Jin Kono;Haruki Tsuchiya;Yoshiyuki Nagumo;Hiroyuki Nishiyama
• 通讯作者: Hiroyuki Nishiyama