Elucidation of the mechanism of reduction of bladder injury caused by radiotherapy and chronobiological approach to the development of new preventive methods.

これまで局所限局性前立腺癌に対する陽子線治療の臨床研究において、照射時刻によって排尿障害の程度が異なるという時刻依存性の関連を見出していた。その結果から、膀胱機能の日内変動に関わる概日時計機構が放射線治療による排尿症状の日内差に関与するという着想に至り、本研究では放射線照射時刻の違いによる膀胱の放射線反応性や排尿障害の変化を、膀胱時計遺伝子やその制御下で日内変動する分子を軸に探求することで、放射線照射による排尿障害を低減するメカニズムを解明することである。ヒト不死化尿路上皮細胞と尿路上皮特異的にターゲット遺伝子をKO可能なマウスを用いて、①In vivo生体実験では、マウスの膀胱に異なった時刻で放射線を照射し、その照射時刻により、炎症性変化や排尿機能にどのような影響が出るか　②In vitro細胞実験では、ヒト不死化尿路上皮培養細胞を血清刺激(Serum shock)にて概日時計機構を同調させ、放射線の照射時刻の差により尿路上皮の遺伝子発現や機能がどのように変化するかを検討し、概日時計機構と放射線感受性の関連を明らかにすることを目的としている。さらに、主要時計遺伝子Bmal1ノックダウン細胞を用いて、放射線照射時刻による反応性の差への影響とともに、尿路上皮のBmal1の放射線感受性への役割について探索する。時計遺伝子や日内変動因子の放射線障害保護のメカニズムの解明、膀胱時計に作用する物質の放射線保護効果の検証を進めている。

これまで局所限局性前立腺癌に対する陽子線治療の臨床研究において、照射時刻によって排尿障害の程度が異なるという時刻依存性の関連を見出していた。その結果から、膀胱機能の日内変動に関わる概日時計機構が放射線治療による排尿症状の日内差に関与するという着想に至り、本研究では放射線照射時刻の違いによる膀胱の放射線反応性や排尿障害の変化を、膀胱時計遺伝子やその制御下で日内変動する分子を軸に探求することで、放射線照射による排尿障害を低減するメカニズムを解明することである。ヒト不死化尿路上皮細胞と尿路上皮特異的にターゲット遺伝子をKO可能なマウスを用いて、①In vivo生体実験では、マウスの膀胱に異なった時刻で放射線を照射し、その照射時刻により、炎症性変化や排尿機能にどのような影響が出るか　②In vitro細胞実験では、ヒト不死化尿路上皮培養細胞を血清刺激(Serum shock)にて概日時計機構を同調させ、放射線の照射時刻の差により尿路上皮の遺伝子発現や機能がどのように変化するかを検討し、概日時計機構と放射線感受性の関連を明らかにすることを目的としている。さらに、主要時計遺伝子Bmal1ノックダウン細胞を用いて、放射線照射時刻による反応性の差への影響とともに、尿路上皮のBmal1の放射線感受性への役割について探索する。時計遺伝子や日内変動因子の放射線障害保護のメカニズムの解明、膀胱時計に作用する物質の放射線保護効果の検証を進めている。