婦人科悪性腫瘍病変を可視化する蛍光プローブの開発

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目的：卵巣明細胞癌（CCC）はr卵巣癌の中で予後不良な組織型の一つであり化学療法抵抗性である事が特徴であり、欧米と比較して本邦に多い事が特徴である。活性酸素種に富む卵巣子宮内膜症性嚢胞内で発生、増殖し、グルタチオン（GSH）を中心とした抗酸化経路活性化が発癌および化学療法抵抗性に関与し得る。本研究では、CCCの代謝依存性を解明し、癌細胞と非癌細胞の代謝バランスを利用した新規蛍光プローブの適用可能性を検討した。方法：CCCと同一症例内正常卵巣組織のペア検体を用いてメタボローム解析および代謝関連酵素の発現解析を行ない、GSH産生に重要なGGT活性を緑色蛍光として検出する蛍光プローブ（gGlu-HMRG）を用いて、蛍光イメージング実験を行った。結果：CCC組織においては還元型GSHやGSH構成アミノ酸（グルタミン酸、システイン、グリシン）の取り込み増加、GSH合成関連酵素の上昇によりGSH代謝が亢進していた。CCCにおけるGSH合成阻害は、過剰な酸化鉄が誘導する細胞死であるフェロトーシスを誘導した。CCCの手術検体12例にgGlu-HMRGを散布し組織イメージングを試みたところ、全例で5分以内に腫瘍と正常卵巣組織を明瞭に区別することが可能であった。結論：CCCにおけるGSH代謝依存性は治療標的になりうる。また、gGlu-HMRGは他癌腫ではすでに臨床応用されており、術中蛍光標識による残存腫瘍低減を目指した臨床応用が期待される。