卵巣明細胞癌に対するPARP阻害剤と血管新生阻害剤の併用効果

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卵巣明細胞癌細胞株であるOVISE細胞に対してPARP阻害剤と血管新生阻害剤を併用するとPARP阻害剤の感受性が高まることを示した。血管新生阻害剤を投与すると相同組み換え修復の活性が低下することをAssay for Site-specific Homologous Recombination Activity (ASHRA)を用いて示した。OVISE細胞に対してDNA損傷（放射線照射）を加えた後に血管新生阻害剤のBevacizumabを投与した場合に発現量の変化する遺伝子をRNAシークエンスで検証した。これにより相同組み換え修復に関与する遺伝子であるCRY1の発現が有意に低下することを確認した。siRNAを用いてCRY1の発現を抑制することにより相同組み換え修復活性が低下し、さらにBevacizumabにより抑制されたCRY1の発現を遺伝子導入により回復させると相同組み換え活性も回復することをASHRAを用いて示した。CRY1はPhosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT経路の下流遺伝子と報告されている。Bevacizumabの投与によりPI3K/AKT経路の活性化の指標となるp-AKTの発現は抑制され、またsiRNAを用いたVEGFR2の抑制およびLY294002を用いたPI3K/AKT経路の抑制により、CRY1の発現が抑制されることを確認した。これらの結果からBevacizumabがVascular Endothelial Growth Factor (VEGF)/ VEGF receptor (VEGFR)/PI3K経路を介してCRY1の発現を抑制していることを示した。CRY1阻害剤のKS-15によりPARP阻害剤の感受性が高まることを示し、in vitroの実験においてBevacizumabはVEGF/VEGFR/PI3K経路を介してCRY1の発現を抑制し、PARP阻害剤の感受性を高めているという結論に達した。