卵巣明細胞癌に対するPARP阻害剤と血管新生阻害剤の併用効果

PARP抑制剂与血管生成抑制剂联合治疗卵巢透明细胞癌的效果

• 批准号: 22K09557
• 负责人: 飯田 泰志
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09557/
• 关键词: 卵巣癌; 明細胞癌; 血管新生阻害剤; PARP阻害剤

卵巣明細胞癌細胞株であるOVISE細胞に対してPARP阻害剤と血管新生阻害剤を併用するとPARP阻害剤の感受性が高まることを示した。血管新生阻害剤を投与すると相同組み換え修復の活性が低下することをAssay for Site-specific Homologous Recombination Activity (ASHRA)を用いて示した。OVISE細胞に対してDNA損傷（放射線照射）を加えた後に血管新生阻害剤のBevacizumabを投与した場合に発現量の変化する遺伝子をRNAシークエンスで検証した。これにより相同組み換え修復に関与する遺伝子であるCRY1の発現が有意に低下することを確認した。siRNAを用いてCRY1の発現を抑制することにより相同組み換え修復活性が低下し、さらにBevacizumabにより抑制されたCRY1の発現を遺伝子導入により回復させると相同組み換え活性も回復することをASHRAを用いて示した。CRY1はPhosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT経路の下流遺伝子と報告されている。Bevacizumabの投与によりPI3K/AKT経路の活性化の指標となるp-AKTの発現は抑制され、またsiRNAを用いたVEGFR2の抑制およびLY294002を用いたPI3K/AKT経路の抑制により、CRY1の発現が抑制されることを確認した。これらの結果からBevacizumabがVascular Endothelial Growth Factor (VEGF)/ VEGF receptor (VEGFR)/PI3K経路を介してCRY1の発現を抑制していることを示した。CRY1阻害剤のKS-15によりPARP阻害剤の感受性が高まることを示し、in vitroの実験においてBevacizumabはVEGF/VEGFR/PI3K経路を介してCRY1の発現を抑制し、PARP阻害剤の感受性を高めているという結論に達した。

The OVISE cell line of OVISE cells has been shown to have high sensitivity to PARP inhibitors and angiogenesis inhibitors. The angiogenesis-inhibiting agent was administered in the same group as the same group as the すると, and the activity of the replacement and repair was reduced. OVISE cells are damaged by DNA damage (radiation irradiation) and angiogenesis is inhibited by Beva When cizumab is administered, the current dose of cizumab is changed and the RNA is used to prove the condition.これによりThe same set of みchangeえrepair に Off and する伝子であるCRY1の発appears intentionally にlower することをconfirmation した. siRNA was used to inhibit CRY1 and the same group was replaced with low repair activity and Bevacizumab was used in the same group.りInhibit されたCRY1の発 appear を缝子 import によりreply させるとThe same group みchange えActivity もreply することをASHRAを用いて Show した. CRY1はPhosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT経路の箼缝子とreportされている. Bevacizumab is used as an indicator of the activation of PI3K/AKT pathway and is used as an indicator of activation of the PI3K/AKT pathway. VEGFR2 inhibitor LY294002 has been confirmed with PI3K/AKT inhibitor and CRY1 inhibitor.これらのRESULTSからBevacizumabがVascular Endothelial Growth Factor (VEGF)/ VEGF receptor (VEGFR)/PI3K経路を Introduction してCRY1の発appearsをSuppressionしていることをshowした. CRY1 inhibitory agent KS-15によりPARP inhibitory agent sensitive to high sensitivity, in In vitroの実験においてBevacizumabはVEGF/VEGFR/PI3K経路をThe introduction of CRY1's expression and inhibition, the sensitivity of PARP blockade and the improvement of the sensitivity and conclusion of CRY1 were achieved.