PD-1/PD-L1シグナル調節による霊長類胎盤の浸潤性獲得機序の解明

通过PD-1/PD-L1信号调节阐明灵长类胎盘侵袭机制

• 批准号: 22K09582
• 负责人: 岡宮 稜子
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09582/
• 关键词: PD-1; PD-L1; 胎盤; 霊長類; 浸潤性胎盤

細胞性栄養膜細胞(CTB)の分化の一型である絨毛外TB(EVT)の浸潤性が低下すると、子宮らせん動脈の拡張不全から胎盤への血流が減少し、妊娠高血圧腎症の発症を惹起すると考えられる。この浸潤メカニズムを明らかにすることは、妊娠高血圧腎症の新たな治療・予防法を開発する上で重要である。PD-1(programmed cell death 1)は活性化T細胞の表面に発現する受容体で、PD-L1 (programmed cell death ligand 1)は癌細胞などが発現し、PD-1と結合するとPD-1発現T細胞は疲弊して死滅する。よってPD-1またはPD-L1を阻害する免疫チェックポイント阻害剤は抗腫瘍効果を持つ。我々は胎盤ではPD-1/PD-L1経路が妊娠免疫寛容に関与し、EVTの浸潤性が増強しているのではないかという作業仮説を立てた。本年度の検討で、ヒト胎盤と、ヒト胎盤に比べ浸潤性のやや低いコモンマーモセットの胎盤を、免疫組織染色とフローサイトメトリーで解析すると、両者の絨毛膜や脱落膜にPD-1発現T細胞を認め、TBにはPD-L1 が発現していた。またヒト絨毛癌細胞株（BeWo, JEG-3)について、PD-1/PD-L1と浸潤・上皮間葉転換調節関連分子であるTrkBの発現を解析したところ、絨毛癌細胞株ではPD-L1の発現は低いがTrkBが高発現であることが判明した。さらにヒトCTBのin vitro培養では、細胞の分化につれ、PD-L1とTrkB 発現が変化することがフローサイトメトリー解析で示された。以上より、絨毛癌細胞では浸潤性が免疫調節機能に対して優位であるが、TBではPD-L1とTrkBの両者を経時的に発現調節することにより、胎盤のPD-1発現T細胞の疲弊作用、母児間免疫応答の抑制作用、脱落膜へのEVT浸潤作用などの機能を協調的に調節している可能性が示唆された。

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