Elucidation of the mechanisms underlying drug-resistance and development of therapeutic strategy of refractory cervical cancer using patient-derived organoids

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患者由来オルガノイド(PDO)は元の腫瘍の特徴を保持しているとされるが、子宮頸がん研究への応用例は非常に少ない。本研究では子宮頸がんPDOを樹立し、難治性子宮頸がんの治療抵抗性機構解明および治療戦略の構築を目的とする。本年度は難治性で発生頻度の低い胃型粘液性癌3例から患者由来オルガノイド(PDO) 6株を樹立した。その内訳は、2例は原発巣のみの計2株、１例は原発巣およびリンパ節転移巣から計4株である。これまでに胃型粘液性癌由来PDOの報告は皆無であり、貴重なリソースとなることが期待される。過去に樹立済みおよび今回新たに樹立した子宮頸がんPDO 18株を用いて抗がん剤5種（パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、塩酸イリノテカン（活性代謝物SN-38））に対する感受性を評価した。腺癌由来PDOは扁平上皮癌由来PDOに比べ抵抗性の傾向を示し、腺癌の組織亜型においても胃型粘液性癌由来PDOは通常型内頸部腺癌由来PDOに比べ抵抗性であった。このことから、樹立したPDOが臨床での病態を再現していることが示唆された。また、同一症例から樹立した複数のPDO間で薬剤感受性が異なる場合もあり、腫瘍の空間的多様性を異なる採取部位由来のPDOが反映していることが示唆された。子宮頸がんPDOを卓上走査型電子顕微鏡で観察したところ、組織型だけでなく症例間においても超微細構造に違いがみられることが明らかとなった。樹立した子宮頸がんPDOライブラリーが元の腫瘍の特徴をどの程度保持しているかを確認するため、病理組織学的解析、409のがん関連遺伝子に対するターゲットシーケンスによる遺伝子異常の検索、ハイリスク型HPV感染の有無になどついての評価を開始した。