Basic research for the development of therapeutic agents on endometriosis based upon senolytic regulation

ヒト子宮内膜細胞を移植したヌードマウス内膜症モデルにおいて、内膜症様病変でのDNA損傷による細胞老化を示すGamma-H2A.Xの染色像が検出された。ヒト子宮内膜間質細胞と腺上皮の細胞株を用いた三次元(3D)培養系では、炎症ストレス刺激(低酸素下トロンビン/プロスタグランジンE2処置)した場合、上皮細胞においてSASP因子(インターロイキン6/8)の発現上昇がみられ、EMTマーカーの増加もみられた。内膜症では、子宮内膜間質の脱落膜化が障害される。内膜間質細胞の分化と共に老化の指標であるSA-β-Gal陽性の老化脱落膜細胞が出現する。SASP因子の発現も上昇して,老化マーカーの発現上昇もみられた。脱落膜化に伴うSA-β-Gal陽性細胞の役割を検討する目的で,老化細胞除去薬セノリティック誘導薬（ケルセチン:Que/ダサチニブ:チロシンキナーゼ阻害薬)を共処置するとこの老化脱落膜細胞は消失し、老化マーカーの発現は低下した。その一方で、脱落膜化マーカーであるIGF結合蛋白質 1、プロラクチン、転写因子FOXO1の発現が著しく増加した。さらに、Queとダサチニブ共処理は、脱落膜化マーカーを相乗的に増加させ、老化マーカーを低下させた。このように、内膜間質細胞の分化は、老化細胞除去薬により促進された。老化細胞の除去効果が知られるBPTESは効果を示さず、老化脱落膜細胞は、一般的な老化細胞とは異なる性質をもつことが考えられた。子宮内膜症モデルマウスにおけるSASP因子の挙動、申請者らが注目する病巣悪化に関与すると考えられるアクチビンA-CTGFを介したFMT経路との関連性を解析中である。

ヒト子宮内膜細胞を移植したヌードマウス内膜症モデルにおいて、内膜症様病変でのDNA損傷による細胞老化を示すGamma-H2A.Xの染色像が検出された。ヒト子宮内膜間質細胞と腺上皮の細胞株を用いた三次元(3D)培養系では、炎症ストレス刺激(低酸素下トロンビン/プロスタグランジンE2処置)した場合、上皮細胞においてSASP因子(インターロイキン6/8)の発現上昇がみられ、EMTマーカーの増加もみられた。内膜症では、子宮内膜間質の脱落膜化が障害される。内膜間質細胞の分化と共に老化の指標であるSA-β-Gal陽性の老化脱落膜細胞が出現する。SASP因子の発現も上昇して,老化マーカーの発現上昇もみられた。脱落膜化に伴うSA-β-Gal陽性細胞の役割を検討する目的で,老化細胞除去薬セノリティック誘導薬（ケルセチン:Que/ダサチニブ:チロシンキナーゼ阻害薬)を共処置するとこの老化脱落膜細胞は消失し、老化マーカーの発現は低下した。その一方で、脱落膜化マーカーであるIGF結合蛋白質 1、プロラクチン、転写因子FOXO1の発現が著しく増加した。さらに、Queとダサチニブ共処理は、脱落膜化マーカーを相乗的に増加させ、老化マーカーを低下させた。このように、内膜間質細胞の分化は、老化細胞除去薬により促進された。老化細胞の除去効果が知られるBPTESは効果を示さず、老化脱落膜細胞は、一般的な老化細胞とは異なる性質をもつことが考えられた。子宮内膜症モデルマウスにおけるSASP因子の挙動、申請者らが注目する病巣悪化に関与すると考えられるアクチビンA-CTGFを介したFMT経路との関連性を解析中である。