気道上皮膜輸送体とiPS細胞から明らかにする喘息気道における杯細胞化生の病態解明

气道上皮膜转运蛋白和 iPS 细胞揭示哮喘气道杯状细胞化生的病理学

• 批准号: 22K09709
• 负责人: 吉江 進
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09709/
• 关键词: iPS細胞; 分化; 気道上皮; 膜輸送体; 杯細胞化生; 気道

研究背景：喘息に伴う気道のリモデリングは、気道上皮の杯細胞化生、粘膜下腺過形成、基底膜下の線維化、平滑筋の肥厚を特徴とする。特に、異常な杯細胞分化によって引き起こる杯細胞化生は、杯細胞からの過剰な粘液産生によって気道閉塞をきたし呼吸不全を招くことから、杯細胞化生機構の解明が急務とされている。マウスiPS細胞から気道上皮組織への分化誘導過程において、Glibenclamideを添加した際に、杯細胞分化と粘液産生が促進されたことから、Glibenclamide標的膜輸送体が杯細胞化生に関与していることが示唆された。研究目的：本研究では、iPS細胞及び杯細胞化生モデルマウスを利用し、気道上皮膜輸送体の観点から喘息気道における杯細胞化生機構の解明を目指す。研究実施内容：Glibenclamideは、クロライドイオンチャネルであるCFTRチャネル、ATP感受性カリウムチャネル、多剤耐性トランスポータであるMDR等の機能を抑制することが知られているが、TRPチャネルであるTRPM4も標的とし、機能を抑制することが近年報告されてきている。このため、TRPM4も含めて気道上皮細胞で発現しているTRPチャネルをデータベースより網羅的に調べ、各々のチャネル阻害剤をiPS細胞から気道上皮細胞分化誘導過程において添加した。その結果、幾つかのTRPチャネルの機能を阻害剤で抑制することで、杯細胞マーカーの発現上昇や発現を減少させるような結果が得られた。しかしながら、Glibenclamide標的輸送体を同定するまでには至らなかった。

Background: Wheezing is associated with airway degeneration, goblet cell metaplasia of airway epithelium, submucosal gland formation, subbasement membrane linear maintenance, smooth muscle hypertrophy. Special, abnormal cup cell differentiation, cup cell metaplasia, cup cell metaplasia, mucus production, respiratory insufficiency, cup cell metaplasia mechanism, emergency response During the differentiation process of iPS cells, Glibenclamide was added to promote the differentiation of goblet cells and mucus production. Objective: This study aimed to elucidate the mechanism of metaplasia in human lung epithelial membrane transporter, asthma and lung epithelial cells by investigating the mechanism of metaplasia in human lung epithelial membrane transporter, iPS and lung epithelial cells. Research implementation content: Glibenclamide inhibits the function of MDR, such as CFTR generation, ATP sensitivity generation, multi-agent tolerance generation, TRPM4 target, function inhibition, etc. TRPM4 contains TRP cell growth inhibitor, which is added to the induction process of differentiation of iPS cells. As a result, the TRP function is inhibited, and the TRP function is reduced. The carrier of the Glibenclamide standard is fixed.