Analysis of epigenetic change and gene regulation mechanisms involved in intracellular metabolism in glaucoma pathogenesis.

緑内障は失明原因の上位であり、日本においても有病率は40歳以上で5％と高値であることが報告されている。治療としては点眼薬にて眼圧上昇を抑えることであるが、点眼薬によって眼圧上昇が抑えられない場合には手術によって流出路を形成し、房水流出を増加させ、眼圧を下げる治療を選択することとなる。緑内障患者房水中に多く含まれているTGF-β2やサイトカインは房水流出調節に関わる線維柱帯細胞やシュレム管内皮細胞の機能を変化させ（線維化）房水流出を妨げ、さらに緑内障手術の治療成績にも関与し緑内障病態を悪化させる。現在までエピゲノムの変化が細胞増殖、分化、癌、老化、線維化に関与していることが数多く報告され、エピゲノム変化に伴う遺伝子発現制御において細胞内代謝の変化が鍵を握っていることが明らかにされつつある。緑内障病態においては細胞の機能変化にDNAメチル化やヒストンのメチル化・アセチル化といったエピゲノムの変化が関与しているかは明らかではなく、特にそれに伴う細胞内代謝における遺伝子制御については未だ不明な点が多い。現在まで申請者は、緑内障と関連している生理活性物質であるTGF-β2に着目し、線維柱帯細胞や緑内障手術成績に関わる結膜線維芽細胞を用い、TGF-β2による細胞の変化について研究を行ってきている。これまでにTGF-β2による線維柱帯細胞や結膜線維芽細胞にもたらす線維化様の変化がヒストン脱メチル化酵素であるLSD1の阻害剤によって抑制され、さらに代謝関連遺伝子の発現にも関与していることが明らかになり、この変化がどのようなメカニズムで生じているかなど検討している。本研究は基礎的研究観点から、緑内障病態と細胞内におけるエピゲノムの変化、またそれに伴う細胞内代謝に関わる遺伝子制御機構との関連性を探り、新しい知見が今後の緑内障治療および新規薬剤開発へ貢献することを目的とし実施することとする。

緑内障は失明原因の上位であり、日本においても有病率は40歳以上で5％と高値であることが報告されている。治療としては点眼薬にて眼圧上昇を抑えることであるが、点眼薬によって眼圧上昇が抑えられない場合には手術によって流出路を形成し、房水流出を増加させ、眼圧を下げる治療を選択することとなる。緑内障患者房水中に多く含まれているTGF-β2やサイトカインは房水流出調節に関わる線維柱帯細胞やシュレム管内皮細胞の機能を変化させ（線維化）房水流出を妨げ、さらに緑内障手術の治療成績にも関与し緑内障病態を悪化させる。現在までエピゲノムの変化が細胞増殖、分化、癌、老化、線維化に関与していることが数多く報告され、エピゲノム変化に伴う遺伝子発現制御において細胞内代謝の変化が鍵を握っていることが明らかにされつつある。緑内障病態においては細胞の機能変化にDNAメチル化やヒストンのメチル化・アセチル化といったエピゲノムの変化が関与しているかは明らかではなく、特にそれに伴う細胞内代謝における遺伝子制御については未だ不明な点が多い。現在まで申請者は、緑内障と関連している生理活性物質であるTGF-β2に着目し、線維柱帯細胞や緑内障手術成績に関わる結膜線維芽細胞を用い、TGF-β2による細胞の変化について研究を行ってきている。これまでにTGF-β2による線維柱帯細胞や結膜線維芽細胞にもたらす線維化様の変化がヒストン脱メチル化酵素であるLSD1の阻害剤によって抑制され、さらに代謝関連遺伝子の発現にも関与していることが明らかになり、この変化がどのようなメカニズムで生じているかなど検討している。本研究は基礎的研究観点から、緑内障病態と細胞内におけるエピゲノムの変化、またそれに伴う細胞内代謝に関わる遺伝子制御機構との関連性を探り、新しい知見が今後の緑内障治療および新規薬剤開発へ貢献することを目的とし実施することとする。