角膜ジストロフィ表現型の規定因子の探索

角膜ジストロフィは遺伝性であり、両眼性に角膜混濁（沈着）を生じ徐々に視力低下をきたす疾患である。角膜に沈着する物質はすべて解明されているわけではないが、遺伝子変異により産生された異常な蛋白質が沈着物形成に寄与している。重症例では角膜混濁は著明であり視力低下も著しい。現状、角膜移植や治療的レーザー角膜除去術などの対症療法が主な治療であり、長期的には再発は必発である。それ故、遺伝学的知見に基づいた発症機序の解明、新たな治療法や予防法の開発が求められている。TGFBI遺伝子は角膜ジストロフィの代表的な原因遺伝子であるが、遺伝子変異の違いによって角膜における表現型が多様であることが知られている。TGFBI蛋白質は、分泌型細胞外基質としての作用を有し、細胞外から細胞内へ情報を伝えるout-in signal機能を有していると思われる。本研究では、細胞外に分泌されたTGFBIの生理活性に着目し、TGFBI関連角膜ジストロフィにおける表現型を規定する分子機序を解明することを目的としている。現在、我々はヒトTGFBIのｃDNAをクローニングし、in vitroでの培養細胞である角膜上皮細胞を用いてその発現を確認した。さらに、機能ドメインに着目し、種々の変異体を有する発現ベクターを作成し、その発現を確認した。現在、いくつかの変異体において、培養角膜上皮細胞にて、細胞骨格異常や形態異常を認めており今後さらなる解析を行う予定である。

角膜ジストロフィは遺伝性であり、両眼性に角膜混濁（沈着）を生じ徐々に視力低下をきたす疾患である。角膜に沈着する物質はすべて解明されているわけではないが、遺伝子変異により産生された異常な蛋白質が沈着物形成に寄与している。重症例では角膜混濁は著明であり視力低下も著しい。現状、角膜移植や治療的レーザー角膜除去術などの対症療法が主な治療であり、長期的には再発は必発である。それ故、遺伝学的知見に基づいた発症機序の解明、新たな治療法や予防法の開発が求められている。TGFBI遺伝子は角膜ジストロフィの代表的な原因遺伝子であるが、遺伝子変異の違いによって角膜における表現型が多様であることが知られている。TGFBI蛋白質は、分泌型細胞外基質としての作用を有し、細胞外から細胞内へ情報を伝えるout-in signal機能を有していると思われる。本研究では、細胞外に分泌されたTGFBIの生理活性に着目し、TGFBI関連角膜ジストロフィにおける表現型を規定する分子機序を解明することを目的としている。現在、我々はヒトTGFBIのｃDNAをクローニングし、in vitroでの培養細胞である角膜上皮細胞を用いてその発現を確認した。さらに、機能ドメインに着目し、種々の変異体を有する発現ベクターを作成し、その発現を確認した。現在、いくつかの変異体において、培養角膜上皮細胞にて、細胞骨格異常や形態異常を認めており今後さらなる解析を行う予定である。