性差から解き明かす新たな認知症制御機構

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本年度の成果は、テストステロンがミクログリアにおけるオートファジー経路を亢進することを明確にしたことである。ミクログリアは、オートファジー系を駆動してアミロイドβ（Aβ）を分解している。マウスミクログリア由来細胞株MG6におけるオートファジー系を、その指標であるLC3-IIの蓄積によって評価し、MG6細胞でもAβによってオートファジーが誘導されることを確認した。MG6をテストステロンで刺激すると、ERKのシグナル経路が抑制され、その下流にあるmTORの活性化が抑制された。mTOR活性の抑制は、オートファジー系を活性化することが知られている。そこで、MG6を用いてAβ刺激によるオートファジーを評価した。MG6細胞をテストステロン存在下・非存在下でAβ刺激し、オートファゴソームのマーカーとAβ抗体で免疫染色を行ったところ、テストステロン存在下ではオートファゴソームの数と、それと共局在するAβが増加していた。また、テストステロン存在下でLC3-IIの蓄積も増加しており、テストステロン存在下ではAβ刺激によるオートファジーが亢進していることが明らかになった。ミクログリアには、テストステロンの受容体となる古典的な核内アンドロゲン受容体はほとんど存在しない。しかし、テストステロンの細胞膜受容体であるGPRC6Aは発現していることを確認している。GPRC6Aを介したシグナルは、ERKの活性化を調節することが知られることから、テストステロンはGPRC6Aを介してmTORの活性を調節し、オートファジーを亢進することによってAβ除去に寄与することが示唆された。