低酸素特異的転写調節因子HIF1αが誘導する歯髄組織特異的硬組織誘導のメカニズム

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歯髄組織は周囲を硬組織に囲まれており、炎症により歯髄内圧が亢進することで容易に循環障害に陥ることが知られている。また、外傷により歯が脱臼することにより、歯髄血流の断絶がしばしば惹起されるが、歯髄生活反応が回復したとしても歯髄腔の狭窄あるいは石灰化が観察される。これは、歯髄血流の障害に伴い、歯髄組織が低酸素状態におちいることにより誘導された可能性が推察される。しかし、低酸素状態と硬組織分化の関連については不明な点が多い。そこで、歯髄幹細胞を低酸素（1%）下にて培養あるいは低酸素特異的な転写調節因子である低酸素誘導因子1α（HIF1α）を強制発現したところ、RUNX2、アルカリフォスファターゼ、オステオカルシンといった硬組織形成細胞特異的なマーカー遺伝子の発現が亢進した。次に、Wntシグナルについて検討したところ、TCF1等のマーカー遺伝子とともに、Wntシグナル関連遺伝子でβカテニンの核内移行の補助因子であるBCL9の発現も亢進していた。BCL9にはhypoxia response elementが存在することから、HIF1αにより発現が誘導されたと推測される。BCL9はβカテニンに結合し、BCL9の強制発現および発現抑制はWntシグナルおよび硬組織分化マーカー発現を増強および抑制した。低酸素培養した歯髄組織においてβカテニンの核内移行およびβカテニンとBCL9の共存が確認された。以上より、歯髄幹細胞において低酸素状態はHIF1αの発現を介してBCL9の産生を誘導し、その結果Wntシグナルの活性化を介して硬組織形成細胞への分化が誘導されることが明らかになった。