ミトコンドリアを標的としたフェロトーシス誘導による治療抵抗性がん克服への挑戦

通过诱导线粒体铁死亡来克服难治性癌症的挑战

• 批准号: 22K10151
• 负责人: 富田 和男
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10151/
• 关键词: ミトコンドリア; フェロトーシス; がん; 脂質過酸化; 過酸化水素; 酸化ストレス; 放射線・薬物抵抗性; リポキシゲナーゼ; 放射線治療抵抗性

本研究はミトコンドリアを標的とした放射線・薬物抵抗性の克服を目的としており、子宮頸がん細胞株であるHeLaと口腔がん細胞株であるSASをおよび、その治療抵抗性細胞株HeLa-R, SAS-Rを用いて解析を行っている。CRR細胞においては、ミトコンドリアの膜電位の低下や、ミトコンドリアや細胞膜の酸化を司り、活性化に鉄を要求するリポキシゲナーゼ12の発現減少が報告されているので、今年度は、まず、リポキシゲナーゼ12をCRR細胞で過剰発現しストレス添加後の細胞内過酸化水素量及び脂質の過酸化を解析した。その結果、リポキシゲナーゼ過剰発現細胞では、コントロールに比べ、ストレス添加後の内在性過酸化水素量および脂質の過酸化の増大がみられた。親株を用いてリポキシゲナーゼ阻害薬NDGA処理を行うとストレス処理後の内在性の過酸化水素量や脂質の過酸化が抑えられること、CRR細胞では内在性の2価鉄の量が少ないことから、鉄依存性の脂質過酸化の量がリポキシゲナーゼの活性に依存しており、鉄依存性細胞死であるフェロトーシスを制御することが予想された。また、CRR細胞は放射線照射を行わないと半年から1年でその抵抗性が失われるが(NoIR細胞)、その際のミトコンドリア機能について膜電位を指標に調べたところ、CRR細胞で低下していたミトコンドリア膜電位はNo-IR細胞で回復していた。また、酸素消費量を親株、CRR細胞、No-IR細胞で比較したところ、CRR細胞で低下していた酸素消費量がNo-IR細胞で親株と同レベルに回復していた。CRR細胞では解糖系の酵素であるホスホフルクトキナーゼの発現が上昇していることから、ミトコンドリア機能と治療抵抗性に強い関係があることを再確認できた。

The purpose of this study is to overcome the radiation and drug resistance and to reduce the cervix. Cell line HeLa and Oral Cell Line HeLa-R, SAS Cell Line and Treatment Resistant Cell Line HeLa-R, SAS-R uses いて to analyze を行っている. CRR cells, low membrane potential, low membrane potential The requirements for cell membrane acidification and activation are reduced. Report this year, this year's report, this year's report, this year's report, リポキシゲナーゼ12をCRR cell report The amount of peracidified water in the cells and the amount of peracidified lipids in the cells after the addition of sulfate were analyzed.そのRESULTS、リポキシゲナーゼ では、コントロールに比べ、スThe amount of intrinsically peracidified hydrogen after adding the terrestrial lipids increases and the amount of peracidified lipids increases. The inner part of the parent strain is treated with いてリポキシゲナーゼ NDGA-treated を行うとストレスSexual overacidification of water content, lipid overacidification of water content, and CRR cell intrinsic properties of 2価The amount of iron is low and the iron-dependent lipid peracidification is active. Dependence, dependence, cell death, dependence, cell death, dependence, and control.また, CRR cells は radiation irradiation を row わ な い と half a year か ら 1 year で そ の resistance が loss わ れ る が (NoIR cells), そ の 间 の ミ ト コ ン ド リ アThe function of the membrane potential and the index of the membrane potential are adjusted, and the CRR cells are reduced and the membrane potential is restored. No-IR cells are restored.また、The acid consumption of the parent strain, CRR cells, No-IR cells are compared. CRR cell glycolytic enzymes are present and are risingことから、ミトコンドリア Function and treatment resistance にStrong and relationship があることをReconfirm できた.