ミトコンドリアを標的としたフェロトーシス誘導による治療抵抗性がん克服への挑戦

通过诱导线粒体铁死亡来克服难治性癌症的挑战

• 批准号: 22K10151
• 负责人: 富田 和男
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10151/
• 关键词: ミトコンドリア; フェロトーシス; がん; 脂質過酸化; 過酸化水素; 酸化ストレス; 放射線・薬物抵抗性; リポキシゲナーゼ; 放射線治療抵抗性

本研究はミトコンドリアを標的とした放射線・薬物抵抗性の克服を目的としており、子宮頸がん細胞株であるHeLaと口腔がん細胞株であるSASをおよび、その治療抵抗性細胞株HeLa-R, SAS-Rを用いて解析を行っている。CRR細胞においては、ミトコンドリアの膜電位の低下や、ミトコンドリアや細胞膜の酸化を司り、活性化に鉄を要求するリポキシゲナーゼ12の発現減少が報告されているので、今年度は、まず、リポキシゲナーゼ12をCRR細胞で過剰発現しストレス添加後の細胞内過酸化水素量及び脂質の過酸化を解析した。その結果、リポキシゲナーゼ過剰発現細胞では、コントロールに比べ、ストレス添加後の内在性過酸化水素量および脂質の過酸化の増大がみられた。親株を用いてリポキシゲナーゼ阻害薬NDGA処理を行うとストレス処理後の内在性の過酸化水素量や脂質の過酸化が抑えられること、CRR細胞では内在性の2価鉄の量が少ないことから、鉄依存性の脂質過酸化の量がリポキシゲナーゼの活性に依存しており、鉄依存性細胞死であるフェロトーシスを制御することが予想された。また、CRR細胞は放射線照射を行わないと半年から1年でその抵抗性が失われるが(NoIR細胞)、その際のミトコンドリア機能について膜電位を指標に調べたところ、CRR細胞で低下していたミトコンドリア膜電位はNo-IR細胞で回復していた。また、酸素消費量を親株、CRR細胞、No-IR細胞で比較したところ、CRR細胞で低下していた酸素消費量がNo-IR細胞で親株と同レベルに回復していた。CRR細胞では解糖系の酵素であるホスホフルクトキナーゼの発現が上昇していることから、ミトコンドリア機能と治療抵抗性に強い関係があることを再確認できた。

The aim of this study is to overcome the radiation resistance of cervical cancer cell lines HeLa and oral cancer cell lines SAS and analyze the therapeutic resistance of HeLa-R and SAS-R. CRR cell membrane potential decrease, cell membrane acidification, activated iron demand, intracellular hyperacidification and lipid hyperacidification were reported in CRR cells. As a result, the amount of endogenous hyperacidity and lipid hyperacidity increased after the addition of vitamin C. The endogenous amount of hyperacidified water and lipid after NDGA treatment in parent plants was reduced, and the endogenous amount of iron in CRR cells was reduced. The amount of iron-dependent lipid hyperacidified was reduced, and the activity of iron-dependent cell death was inhibited. The CRR cells lost their resistance to radiation for half a year or one year (No-IR cells), and the CRR cells lost their membrane potential when they were exposed to radiation. The acid consumption of CRR cells and No-IR cells decreased and the acid consumption of No-IR cells decreased. CRR cells have increased the expression of glucose-degrading enzymes, and the function of glucose-degrading enzymes has increased the expression of glucose-degrading enzymes.