転写因子Foxo1の癌血管正常化における可能性の探索

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抗癌剤を腫瘍に浸透させ十分な薬効を得る上で、腫瘍血管の脆弱性は大きな課題である。そのため腫瘍血管を正常化させることで抗癌剤の到達性を改善させる戦略が提唱されているが、その分子機構は不明である。私は、血管形成において必須のプロセスである血管内皮細胞の伸長機能に、転写因子FOXO1が重要な役割を果たすことを報告している(J Cell Sci.vol 129,p1165 -1178,2016)。また、これまで平滑筋細胞分化マーカーとして知られているTAGLN(SM22)が、血管内皮細胞の伸長に伴い発現し伸長機能の抑制に関与することを報告した(J Cell Sci.vol 134,jcs254920,2021)。本研究では、細胞培養系と動物実験系を用いて、FOXO1によるTAGLNの転写調節メカニズムを介した血管伸長の調節機構を明らかにし、さらに、腫瘍血管におけるFOXO1とTAGLNの役割と相互作用を解析し、腫瘍血管の正常化における可能性を検討する。本年度は、主にヒト初代血管内皮細胞（HUVEC）の培養系を用いた解析を行った。TAGLNにはTAGLN2とTAGLN3のアイソフォームが存在し、以前の研究において、3つのアイソフォームは機能的に重複しており、いずれも血管内皮細胞の伸長機能の抑制に働くことが判明している(J Cell Sci.vol 134,jcs254920,2021)。そこでTAGLNの３つのアイソフォームについて、FOXO1発現のノックダウンによるmRNA発現の変化、またそれぞれのプロモーターにおけるFOXO1の転写活性への影響を解析した。これらの解析により、FOXO1が、TAGLNの３つのアイソフォームの全ての転写調節に直接関与する可能性が得られた。また本年度は、血管細胞の静止状態を破壊し、病的血管形成の誘因となる成長因子のスクリーニングを行っている。