腫瘍微小環境におけるPAR1を介した口腔癌の高度悪性形質獲得機構の解明

阐明口腔癌通过肿瘤微环境中的PAR1获得高度恶性特征的机制

• 批准号: 22K10222
• 负责人: 川野 真太郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10222/
• 关键词: 口腔扁平上皮癌; PAR1; 浸潤; 転移; ΔNp63; 上皮-間葉転換; 口腔癌

癌の転移は、癌細胞の浸潤・遊走、免疫監視機構からの逃避、治療抵抗性など複数の過程を経て成立するが、これらは癌細胞と腫瘍微小環境構成細胞との相互作用によって進行することが知られている。しかしながら、浸潤・転移および治療抵抗性などの悪性形質獲得を規定する遺伝子の同定には至っていない。本研究は、口腔扁平上皮癌（OSCC）の浸潤先端部の癌細胞、癌関連線維芽細胞（CAF）、および腫瘍随伴マクロファージ（TAM)に共通して発現しているprotease-activated receptor (PAR) 1に着目し、その機能を解析することによって、腫瘍微小環境において癌細胞が高度悪性形質を獲得する分子機構を明らかにしようとする試みである。まず、OSCC生検標本を用いて、浸潤先端部におけるPAR1の発現を免疫組織学的に検索した。癌細胞に着目してPAR1の発現を検索すると、発現が全く認められない症例から、ほとんど全ての細胞で発現しているものまで様々であった。一部の症例では癌胞巣を取り囲む間質細胞にもPAR1の発現を認めた。これらのPAR1の発現様式から、全症例をGroup A：腫瘍細胞及び間質細胞がともに陰性、Group B：腫瘍細胞が陰性かつ間質細胞が陽性、Group C：腫瘍細胞および間質細胞が陽性の３群に分類した。そこで、臨床所見ならびに病理組織学的所見との関連を検討したところ、Group Cは、Group A及びGroup Bと比較して組織学的悪性度の高い症例が多く、頸部リンパ節転移の発生頻度が有意に高かった。さらに、疾患特異的累積５年生存率はGroup Cが最も低かった。これらの結果より、OSCC浸潤先端部の腫瘍細胞ならびに間質細胞におけるPAR1の強発現がOSCC浸潤様式、分化度などの組織学的悪性度へ影響を与え、その結果としてOSCC患者の予後不良に関与していることが示唆された。

Cancer migration, cancer cell invasion, migration, immune surveillance, evasion, treatment resistance, multiple processes are established, and the interaction between cancer cells and tumor micro-environment constitutes a process of knowledge. The treatment resistance, infiltration, migration, and physical acquisition are regulated by the identity of the seed. This study investigated the molecular mechanisms underlying the common development of protease-activated receptor (PAR) 1 in cancer cells, cancer-associated germ cells (CAF) and tumor companion cells (TAM) at the invasive tip of oral squamous cell carcinoma (OSCC). The expression of PAR1 was detected by immunohistochemistry. Cancer cells can detect PAR1 expression, and all cells can detect PAR1 expression. In some cases, PAR1 expression was detected in stromal cells. Group A: tumor cells and stromal cells were negative, Group B: tumor cells were negative, stromal cells were positive, Group C: tumor cells and stromal cells were positive. The correlation between clinical findings and histopathological findings was discussed. Group C, Group A and Group B were compared. The incidence of histological changes was significantly higher. Group C had the lowest cumulative 5-year survival rate. The results showed that the strong expression of PAR1 in tumor cells and stromal cells at the tip of OSCC infiltration affected the histological characteristics of OSCC infiltration pattern and differentiation.