キューバ産植物由来抗炎症物質jacaranoneの作用機序解明

炎症は生体防御反応のひとつであり、様々な慢性疾患や感染症の重症化に関連することが知られている。そのため炎症を抑える医薬品の開発や炎症のメカニズムを解明することは重要である。Jacaranoneはキューバ産薬用植物より単離された抗炎症活性物質であるが、その詳しい作用機序は明らかにされていない。そこで本研究では、この化合物の詳しい作用メカニズムの解明を目指して研究を進めている。抗炎症活性を有する化合物には生体分子のシステイン残基のスルファニル基と共有結合を形成するものが知られている。そこで、jacaranoneがスルファニル基と反応するかどうか、Nアセチルシステインをモデル化合物に用いて評価した。PBSバッファー中でjacaranoneと2当量のN-アセチルシステインを反応させたものをHPLC分析したところ、N-アセチルシステインが１つ付加した化合物4のピークが観測され、Nアセチルシステイン付加体が生成されることが確認された。このことから、jacaranoneはシステイン残基のスルファニル基と反応できると考えられる。そこで、jacaranoneが標的候補分子Xのシステイン残基と共有結合を形成していると仮定して、ドッキングシミュレーションによりXとjacaranoneの結合位置を探索した。総合計算科学システムMOEを用いてリガンド結合位置を探索したところ、システイン残基を含むサイトが１つ発見された。Jacaranoneの求核攻撃を受けると思われるベータ炭素とそのサイトのシステイン残基の硫黄原子との距離は８Åであり、反応し得る距離にあると考えられる。そのため、この結合サイトがjacaranoneの結合位置である可能性があると推定される。今後は遺伝子解析や炎症シグナル分子のウェスタンブロット解析により、より詳しい作用機序を明らかにしていく予定である。

炎症は生体防御反応のひとつであり、様々な慢性疾患や感染症の重症化に関連することが知られている。そのため炎症を抑える医薬品の開発や炎症のメカニズムを解明することは重要である。Jacaranoneはキューバ産薬用植物より単離された抗炎症活性物質であるが、その詳しい作用機序は明らかにされていない。そこで本研究では、この化合物の詳しい作用メカニズムの解明を目指して研究を進めている。抗炎症活性を有する化合物には生体分子のシステイン残基のスルファニル基と共有結合を形成するものが知られている。そこで、jacaranoneがスルファニル基と反応するかどうか、Nアセチルシステインをモデル化合物に用いて評価した。PBSバッファー中でjacaranoneと2当量のN-アセチルシステインを反応させたものをHPLC分析したところ、N-アセチルシステインが１つ付加した化合物4のピークが観測され、Nアセチルシステイン付加体が生成されることが確認された。このことから、jacaranoneはシステイン残基のスルファニル基と反応できると考えられる。そこで、jacaranoneが標的候補分子Xのシステイン残基と共有結合を形成していると仮定して、ドッキングシミュレーションによりXとjacaranoneの結合位置を探索した。総合計算科学システムMOEを用いてリガンド結合位置を探索したところ、システイン残基を含むサイトが１つ発見された。Jacaranoneの求核攻撃を受けると思われるベータ炭素とそのサイトのシステイン残基の硫黄原子との距離は８Åであり、反応し得る距離にあると考えられる。そのため、この結合サイトがjacaranoneの結合位置である可能性があると推定される。今後は遺伝子解析や炎症シグナル分子のウェスタンブロット解析により、より詳しい作用機序を明らかにしていく予定である。