アポトーシス誘導分子の制御による特異的免疫抑制療法の開発

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特異的免疫抑制療法の開発を目的として、lCEおよびApopainに対する最も抑制活性の高い低分子のCaspases inhibitorをラットの心移植の系に投与し、生着延長効果、アポトーシス抑制効果を判定基準に最適の投与量、投与法、投与時期の検討を行った。なお、平成8年度の研究結果より、ICEに対してはVAD-FK,Apopainに対してはZ-DEVD-FMKが最適のinhibitorであることが証明できたので、これらの単独投与を施行した。A)BN(RT-1n)をドナー、Lewis(LEW,RT-1])をレシピエントとする系で異所性心移植を行い、レシピエントに移植当日より連続7日間、経静脈的に1mM/dayでそれぞれを投与し、生着延長効果と組織におけるアポトーシス抑制効果を解析した。A-1)生着延長効果:control群の6.9日に対して、VAD-FK群では8.9日(n=5)、Z-DEVD-FMK群では11.8日(n=7)と生着延長が認められたが、Z-DEVD-FMK群においてのみ有意差が得られた。B)TUNNEL法を用いたアポトーシス染色(移植後5日目)では、control群に比べて実験群では陽性細胞数は減少しており、特にZ-DEVD-FMK群において著明に減少していた。(以上の結果に対して論文準備中)(結論)Caspase inhibitorによって生着延長が得られたことより、アポトーシスが拒絶反応の促進に重要な役割を果たしていることが判明した。また、本研究の成果を基に今後、少量のCSA,FK506を本剤に併用することで、臓器毒性の少ない特異的免疫抑制療法が確立できると考えられた。