p21rasシグナル伝達経路活性化阻害による炎症性腸疾患の治療 -炎症の抑制と発癌予防を目的として-

通过抑制p21ras信号通路激活治疗炎症性肠病 - 旨在抑制炎症并预防癌变 -

• 批准号: 09877102
• 负责人: 高後 裕
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09877102/
• 关键词: p21 ras; Farnesyl Protein Transferase; falnesylamine; oleylamine; apoptosis; MAPK; JNK; chemoprevention; 炎症性腸疾患; 消化器癌; Ras; p21; FTPase; chemoprivention; p21ras; TNBS腸炎; Th-1

本研究においてはp21ras活性化阻害剤の腫瘍発生阻害効果および炎症性抑制効果について,消化管由来腫瘍細胞および炎症腸疾患モデルを用いて検討し,これらの薬剤を炎症性腸疾患の治療,炎症性腸疾患における発癌のchemopriventionに応用することを目的とした。これまでin vitroの研究を行ってきた。その結果,Ki-rasを遺伝子導入したfibroblast(NIH/3T3)cell,およびKi-rasのmutationが明らかとなっているcell lineを用いて下記の結果を得た。(1)p21 ras活性化に関与するFarnesyl Protein Transferase(FTPase)阻害剤であるfalnesylamine(FA)およびlong cahin fatty amineのひとつであるoleylamine(OA)が,上記細胞のp21のfarnesyl化を酵素特異的に阻害すること(2)FA,OAがKi-rasでtransformされた上記細胞に対してcytotoxicに作用するのに対し,正常細胞はこの薬剤に対して抵抗性であること(3)これらの細胞に対するcytotxicityは,DNAのfragmentationを伴うapoptosis誘導するであること(4)細胞内シグナル伝達系の解析により,これらがMAPK、JNKのキナーゼを介したシグナル伝達系を介してapoptosisを誘導していることを見出した。これらのことから,FTPase阻害剤であるFA,OAは,rasのmutationを伴う腫瘍のapoptosisを誘導し,しかも正常細胞に影響を及ぼさないchemoprevention reagentとして有望である可能性を見出した。現在,動物実験および,炎症性腸疾患発癌を想定した大腸癌由来細胞における検討を行っている。

The purpose of this study is to investigate the effects of inhibitors of p21ras activation on tumor development and inflammatory inhibition, and to investigate the use of inhibitors of p21 ras activation in the treatment of inflammatory bowel diseases and in chemoprophylaxis for cancer development in inflammatory bowel diseases. This is the first time in history that I have ever been involved in research. As a result,Ki-ras gene mutation was introduced into fibroblast(NIH/3T3)cell, and Ki-ras mutation was detected in cell line. (1)p21 ras activation related to Farnesyl Protein Transferase(FTase) inhibitor: falnesylamine(FA): long cahin fatty amine: oleylamine(OA): enzyme specific inhibition of p21 farnesylation in above-mentioned cells (2)FA: OA: Ki-ras transformation related to cytotoxic action in above-mentioned cells (3) Cytotoxicity of normal cells,DNA fragmentation and apoptosis induction;(4) Analysis of intracellular protein expression systems, MAPK and JNK protein expression systems and apoptosis induction. The possibility of FA,OA,ras mutation and apoptosis in normal cells is expected. Now, animals are developing inflammatory bowel disease and cancer is thought to be the origin of colorectal cancer.

项目成果

Ura H.: "Selective cytotoxicity of far nesylamine to pancreatic carcinoma cells and Ki-ras-transformed fibroblasts"Mol Carcinog. 21(2). 93-99 (1998)

Ura H.：“远硝基胺对胰腺癌细胞和 Ki-ras 转化的成纤维细胞的选择性细胞毒性”Mol Carcinog。

H.Ura: "Selective cytotoxicity of farnesylamine to pancreatic carcinoma cells and Ki-ras-transformed fibroblasts" Mol Carcinog. 21(2). 93-99 (1998)

H.Ura：“法呢胺对胰腺癌细胞和 Ki-ras 转化的成纤维细胞的选择性细胞毒性”Mol Carcinog。

Kohgo Y.: "Role of apoptosis on morphogenesis and therapy in malignancy"Intern Med. 37. 182-184 (1998)

Kohgo Y.：“细胞凋亡对恶性肿瘤形态发生和治疗的作用”Intern Med。