Bis-annelierte Azecine und Heterohomologe - Design, Synthese und pharmakologische Charakterisierung selektiver Liganden am Dopamin D5 Rezeptor

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Mit den bis-annelierten Azecinen und ihren Heterohomologen fanden wir eine neueVerbindungsklasse von Dopaminantagonisten mit Präferenz zu den D1 und D5 RezeptorSubtypen. Dabei zeigten drei Verbindungen eine gewisse Selektivität zum D5 Rezeptor. DasWissen über diesen Rezeptor Subtyp ist streng limitiert, da bisher keine selektiven Ligandenals pharmakologische Werkzeuge existieren. D1/D5 Antagonisten nehmen Einfluss auf dieoperante Konditionierung und erwiesen sich daher als potentielle Arzneistoffe zurBehandlung von Sucht- oder Zwangserkrankungen, die bisher medikamentös nichtzufriedenstellend behandelt werden können. Durch gezielte Strukturvariation mit begleitenderpharmakologischer in vitro-Charakterisierung durch Radioligand-Bindungsexperimente(Affinität) und Calcium-Assay (funktionelle Aktivität) sollen die bereits gefundenenstrukturellen Ansätze activity-guided optimiert werden. Die Ziele des Projektes sind dabei:1. Design, Synthese und pharmakologische Charakterisierung neuartiger hochaffiner, D5subtypselektiver Rezeptorliganden als „Tools“ für die Dopamin Rezeptorforschung.2. Entwicklung von PET- und Radioliganden bei Zielsubstanzen hoher Affinität und hoher,bisher nicht realisierter D5-Subtypselektivität.3. Aufklärung der Interaktion zwischen Rezeptor und den strukturell neuartigen bis-anneliertenAzecinen auf molekularer Ebene.