がん細胞におけるシスチン取込みトランスポーター活性の新規概日リズム制御機構の解明

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令和４年度は、令和３年度の研究の過程で新たに見出された「がん化に伴うシステイン代謝の概日リズム変容」について、メカニズムおよび病態学的意義の解析を中心に研究を行った。担癌モデルマウスおよび培養細胞を用いた解析からがん化した細胞では、DNAのメチル化の亢進によりシステイン合成酵素の発現が正常細胞よりも著しく低下することを明らかにした。また、それに伴い細胞外からのシステイン供給に関わるxCTの発現量が上昇することが見出された。以上の知見から、がん化した細胞ではシステインの供給経路が変化することで正常細胞で認められた細胞内システイン含量の概日リズムが消失することが明らかになった。また、令和３年年度の研究で、がん化に伴い細胞内で上昇したシステインは細胞周期関連因子のmRNAの翻訳を促すことで細胞周期を亢進することを明らかにしていた。本機構についてシステイン欠損培地を用いた解析を行い、細胞内のシステインは翻訳制御機構に関わるタンパク質の発現量を変化させることで細胞周期関連因子の翻訳に関わっていることを見出した。「がん細胞におけるxCT活性の概日リズム制御機構の解明」に関する研究も同時並行で実施した。その結果、培養細胞に生理レベルのグルココルチコイドを曝露することでxCTのリン酸化が生じること、また、その現象にmTORの発現上昇が関与していることが示唆された。以上の研究成果の一部については令和3年度実施の第15回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム（薬学会）で発表し、優秀発表賞を受賞した。令和4年度は優秀発表者で構成されるシンポジウム企画において、シンポジストの一人として発表した（医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム、WEB開催、2022年7月23日～24日）。