がん細胞におけるシスチン取込みトランスポーター活性の新規概日リズム制御機構の解明

阐明癌细胞中胱氨酸摄取转运蛋白活性的新型昼夜节律控制机制

基本信息

批准号：
22KJ2383
负责人：
山内智暁
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2383/
关键词：
システイン代謝概日リズム代謝変容 xCT 細胞周期がん代謝

项目摘要

令和４年度は、令和３年度の研究の過程で新たに見出された「がん化に伴うシステイン代謝の概日リズム変容」について、メカニズムおよび病態学的意義の解析を中心に研究を行った。担癌モデルマウスおよび培養細胞を用いた解析からがん化した細胞では、DNAのメチル化の亢進によりシステイン合成酵素の発現が正常細胞よりも著しく低下することを明らかにした。また、それに伴い細胞外からのシステイン供給に関わるxCTの発現量が上昇することが見出された。以上の知見から、がん化した細胞ではシステインの供給経路が変化することで正常細胞で認められた細胞内システイン含量の概日リズムが消失することが明らかになった。また、令和３年年度の研究で、がん化に伴い細胞内で上昇したシステインは細胞周期関連因子のmRNAの翻訳を促すことで細胞周期を亢進することを明らかにしていた。本機構についてシステイン欠損培地を用いた解析を行い、細胞内のシステインは翻訳制御機構に関わるタンパク質の発現量を変化させることで細胞周期関連因子の翻訳に関わっていることを見出した。「がん細胞におけるxCT活性の概日リズム制御機構の解明」に関する研究も同時並行で実施した。その結果、培養細胞に生理レベルのグルココルチコイドを曝露することでxCTのリン酸化が生じること、また、その現象にmTORの発現上昇が関与していることが示唆された。以上の研究成果の一部については令和3年度実施の第15回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム（薬学会）で発表し、優秀発表賞を受賞した。令和4年度は優秀発表者で構成されるシンポジウム企画において、シンポジストの一人として発表した（医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム、WEB開催、2022年7月23日～24日）。

In 2022, we conducted research focusing on analyzing the mechanisms and pathological significance of the newly discovered "transformation of circadian rhythms in cysteine metabolism due to cancer development" that was discovered during the research process in 2021. Analysis using cancer-bearing mouse model and cultured cells revealed that in cancer-formed cells, increased DNA methylation significantly reduces the expression of cysteine synthase than in normal cells.还发现，与细胞外部供应半胱氨酸有关的XCT的表达水平增加了。从上面的发现中，已经揭示了在癌症形成的细胞中，由于半胱氨酸供应途径的变化，在正常细胞中观察到的细胞内半胱氨酸含量的昼夜节律消失了。此外，2021年的一项研究表明，由于癌症引起的细胞中升高的半胱氨酸通过促进mRNA的翻译而增加了细胞周期，这是一种与细胞周期相关的因子。我们使用半胱氨酸缺陷培养基对这种机制进行了分析，并发现细胞内半胱氨酸与细胞周期相关因子的翻译通过改变了转化控制机制所涉及的蛋白质水平。还同时进行了研究“阐明示意XCT活性的昼夜节律调节机制”的研究。结果表明，当培养的细胞暴露于糖皮质激素的生理水平时，就会发生XCT磷酸化，并且这种现象涉及MTOR表达升高。上述一些研究结果是在2021年将成为下一代（制药社会）的年轻人的第15届医学药科学研讨会上提出的，并获得了卓越演讲奖。 2022年，他在研讨会项目中担任介绍者之一（由杰出的演示者组成（医学药房论坛2022/30届临床药房研讨会，在线举行，7月23日至2022年24日）。