転写制御因子を標的とした核酸型分解誘導剤の開発

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ユビキチンプロテアソームシステムを利用したタンパク質分解誘導剤（PROTAC : Proteolysis-Targeting Chimeras）は、がん等の治療が困難な疾病に対する革新的な創薬モダリティのひとつとして期待されている。一方で、最適なリガンドが存在しない転写因子などの一部のタンパク質に対しては既存のPROTACの適応が困難である。転写因子には、DNA結合領域が存在し、ヒト転写因子のうち約96%のDNA結合領域の配列が明らかとなっている。そこで本研究では、DNA結合領域に着目し、この領域に結合可能なデコイ核酸を標的タンパク質のリガンドに用いた核酸型PROTACによって、転写因子を分解誘導できると考えた。標的転写因子のモデルとして、核内受容体の一つであるエストロゲン受容体α（ERα）を選択し、ERαの分解を可能にするデコイ核酸型PROTACを創製することを目的とした。2022年度は、前年度に引き続きERαを標的としたデコイ核酸型PROTACの開発を行った。本研究で見出したLCL-ER(dec)は、ERαの分解を可能にし、転写因子分解誘導剤としての有用性が期待できる一方で、デコイ核酸型PROTACには、①生体内での安定性の乏しさ②低い細胞膜透過性の2点について課題がある。そこで、安定性の向上を目指し、デコイ核酸の修飾を検討した。具体的には、DNA配列の末端をループで閉じたヘアピン構造修飾や、ホスホロチオエート化（PS化）を行うことによる分子の安定化を行った。修飾を行ったデコイ核酸型PROTACについて各種活性評価を行った結果、分子の安定性を高める修飾として、ヘアピン構造が有用であるという知見が得られた。以上より、2022年度は、研究計画通りデコイ核酸に対しての修飾を施した分子設計・合成を行い、物性と各種活性に与える影響を解析した。