心筋梗塞後の心不全進展におけるProgranulinの役割解明と新規治療法の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

前年度はProgranulin欠損マウスにおいて急性心筋梗塞誘発後に心臓リモデリングが増悪する病態メカニズムの解明を目的とした。Progranulin欠損マウスにおいては、野生型マウスと比較して、心筋梗塞誘発3日後の心臓におけるCD206及びMerTKの発現量が増加した。これらの発現増加は、梗塞後心臓におけるCCR2+ Ly6Clowマクロファージ亜集団の増加に起因した。CCR2+ Ly6Clowマクロファージは、腎臓虚血傷害及び線維化を増悪させることが報告されている。Progranulin欠損骨髄由来マクロファージでは、野生型マクロファージと比較して、LPS及びIFN-γ処置後にTGF-β, IL-4Rの増加、IL-1β, IL-10の減少及び貪食能の早期増加を示した。他方で、Progranulin欠損は心筋梗塞誘発48時間後における梗塞サイズ及び3日後における好中球浸潤数には有意に影響しなかった。以上より、Progranulin欠損はマクロファージにおける炎症応答性を障害し、急性心筋梗塞後リモデリングを増悪させることが示唆された。急性心筋梗塞後におけるマクロファージ極性化の異常は、心臓リモデリング増悪につながる。先行研究において、炎症促進的に働くM1マクロファージ及び組織修復に寄与するM2マクロファージの増加は、心臓リモデリングを増悪させることが報告されている。また、炎症応答後にマクロファージは自己制御により炎症抑制的な表現型を獲得することも報告されている。しかしながら、急性心筋梗塞後においてマクロファージの極性化を制御するメカニズムについては未だ解明されていない。今回の研究成果から、Progranulinは炎症応答後におけるマクロファージM2極性化の制御に関与しており、炎症応答後に適切に組織修復を開始する上で重要な役割を担うことが示唆された。