中分子天然物ジチロマイシンの全合成およびクリックケミストリーを基盤とした創薬研究

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中分子天然物ジチロマイシン (1)の全合成経路の確立に向けて、1の部分構造であるビアリールエーテル/エナミド構造を有するNorthern part (2)のグラムスケール合成に許容な合成経路を確立した。2はイソジチロシン型環状トリペプチド構造を特徴としており、これはSeogsanamide BやOF4949-Ⅲなどの天然物にも見られるような高度に歪んだ環構造である。本構造は鎖状構造が熱力学的に安定であるため環化反応による構築が困難であることが予想された。そこで当初の合成においては、適切に官能基を導入したβ-ヒドロキシチロシン/N-Meバリン/β-ヒドロキシチロシンより成る鎖状トリペプチドに対して、Ullmannカップリングによるビアリールエーテルの構築に伴う環化反応を検討したが、高温、塩基性を要する反応条件のため基質が分解し、目的物は低収率の取得にとどまった。そこで新たに、穏和な反応条件として知られるEvans-Chan-Lamカップリングによるビアリールエーテルの構築およびBuchwald-Hartwigカップリングによる環化反応を鍵とした合成経路を立案し、合成経路を確立し2を1.5 g取得することができた。本合成法は他のイソジチロシン型環状トリペプチド化合物の合成にも適用可能な手法であると考えている。現在は、1の全合成に向けて他のペプチドフラグメントの縮合および、マクロ環化反応の検討を行っている。