中分子天然物ジチロマイシンの全合成およびクリックケミストリーを基盤とした創薬研究

基于点击化学的中分子天然产物二酪霉素的全合成及药物发现研究

• 批准号: 22KJ2650
• 负责人: 金井田 將裕
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: The University of Tokyo (2023)Kitasato University (2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2650/
• 关键词: 全合成; 中分子創薬; クリックケミストリー; 天然物

中分子天然物ジチロマイシン (1)の全合成経路の確立に向けて、1の部分構造であるビアリールエーテル/エナミド構造を有するNorthern part (2)のグラムスケール合成に許容な合成経路を確立した。2はイソジチロシン型環状トリペプチド構造を特徴としており、これはSeogsanamide BやOF4949-Ⅲなどの天然物にも見られるような高度に歪んだ環構造である。本構造は鎖状構造が熱力学的に安定であるため環化反応による構築が困難であることが予想された。そこで当初の合成においては、適切に官能基を導入したβ-ヒドロキシチロシン/N-Meバリン/β-ヒドロキシチロシンより成る鎖状トリペプチドに対して、Ullmannカップリングによるビアリールエーテルの構築に伴う環化反応を検討したが、高温、塩基性を要する反応条件のため基質が分解し、目的物は低収率の取得にとどまった。そこで新たに、穏和な反応条件として知られるEvans-Chan-Lamカップリングによるビアリールエーテルの構築およびBuchwald-Hartwigカップリングによる環化反応を鍵とした合成経路を立案し、合成経路を確立し2を1.5 g取得することができた。本合成法は他のイソジチロシン型環状トリペプチド化合物の合成にも適用可能な手法であると考えている。現在は、1の全合成に向けて他のペプチドフラグメントの縮合および、マクロ環化反応の検討を行っている。

The molecules of natural things ジ チ ロ マ イ シ ン total synthesis of (1) の の established に 経 road towards け て, part 1 の structure で あ る ビ ア リ ー ル エ ー テ ル / エ ナ ミ ド a す を construction る Northern part (2) の グ ラ ム ス ケ ー ル synthetic に allowable な synthetic 経 road を establish し た. Type 2 は イ ソ ジ チ ロ シ ン annular ト リ ペ プ チ ド tectonic を 徴 と し て お り, こ れ は Seogsanamide B や OF4949 - Ⅲ な ど の natural things に も see ら れ る よ う な highly に slanting ん だ ring structure で あ る. The <s:1> lock-like structure of this structure が thermodynamic に stability であるため cyclization anti応 による construction が difficulty である とが とが imagination された. そ こ で の original synthetic に お い て は, appropriate に functionality を import し た beta ヒ ド ロ キ シ チ ロ シ ン / N - Me バ リ ン / beta ヒ ド ロ キ シ チ ロ シ ン よ り into る lock ト リ ペ プ チ ド に し seaborne て, Ullmann カ ッ プ リ ン グ に よ る ビ ア リ ー ル エ ー テ ル の build に with う cyclic reverse 応 を beg し 検 た が, high temperature, salt base The を of the property requires する to reverse the 応 conditions of the <s:1> ため matrix が decomposition まった and the <s:1> low yield <e:1> of the target substance to obtain にと まった まった. New た そ こ で に, is one and な 応 conditions と し て know ら れ る Evans Chan - Lam カ ッ プ リ ン グ に よ る ビ ア リ ー ル エ ー テ ル の build お よ び as Buchwald - Hartwig カ ッ プ リ ン グ に よ る cyclic reverse 応 を key と し た synthetic 経 し を filed, synthetic 経 road を establish し を 1.5 2 g obtains する とがで た た た. This synthetic method other <s:1> ソジチロシ <s:1> type cyclic トリペプチド compound <e:1> synthesis に ソジチロシ applicable な techniques であると examination えて る る る. Now all synthetic に は, 1 の to け て he の ペ プ チ ド フ ラ グ メ ン ト の condensation お よ び, マ ク ロ cyclic reverse 応 の 検 line for を っ て い る.