病原真菌ー免疫細胞共培養法による新規天然物の探索と「浸潤進化」の解明研究

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放線菌や真菌の二次代謝産物は医薬品として有用であるが，近年の新規化合物の取得は減少傾向にある．一方で，放線菌や真菌の二次代謝物生合成遺伝子の大半は休眠状態であり，それを活性化することで新規化合物が得られると考えられている．そのような背景において，我々は「病原微生物は免疫細胞から攻撃されると，生き残るために休眠遺伝子を活性化し，免疫抑制化合物を産生するのでは」と仮定し，病原放線菌と免疫細胞の共培養法を世界で初めて開発し，新規化合物の取得に成功した．また，宿主への感染を容易にする化合物の産生能力の獲得はある種の進化の結果とも捉えられ，我々はこれを「浸潤進化」と呼ぶことにした．本研究では，我々が近年開発した「病原微生物と動物細胞の共培養法」による休眠遺伝子活性化を用いて，病原真菌から新規化合物を得るとともに，免疫抑制に関わる生物活性を評価し，微生物が有する「浸潤進化」の解明に挑む．微生物がどのような機構で休眠遺伝子を活性化するのか，産生された化合物は病原性と関わりがあるのか，「浸潤進化」と名付けた現象を化合物の観点から明らかにすることを目的とする．これまでに，臨床検体から分離された病原真菌17種21株と動物免疫細胞を対象に様々な条件下で共培養を行い，Aspergillus terreusとヒト単球系白血病細胞 THP-1の組み合わせにおいて，共培養特異的に生産される化合物としてbutyrolactone I類縁体を同定し，butyrolactone Iaと命名した．また，本化合物は，炎症応答の指標である一酸化窒素（NO）の産生を抑制した．加えて，THP-1の細胞培養上清をA. terreusに添加してもbutyrolactone Iaは産生されなかったが，細胞のみを添加することで生産されたことから，本化合物の産生にはTHP-1細胞との物理的相互作用が必要であることが示唆された．