miRNA誘導性がん進展メカニズムの解明

がん抑制経路であるHippo経路の変異細胞は、周囲の正常細胞に細胞死を誘導して駆逐するスーパーコンペティターとして振る舞い、腫瘍形成を促すことが知られている。これまでの遺伝学的解析により、Hippo変異細胞はmicroRNAのbantamの発現誘導を介してTORシグナルを活性化し、近接する正常細胞に細胞死を誘導することが明らかとなった。しかし、TORシグナルの活性化だけではスーパーコンペティションは見られないため、bantamがどのように正常細胞に細胞死を誘導するのか、その分子メカニズムはほとんど明らかになっていない。本研究では、bantam発現細胞に遺伝子突然変異を導入して、スーパーコンペティションが抑制される変異体を探索するための遺伝学的スクリーニングを実施した。具体的には、CRISPR/Cas9システムにより作製されたノックアウトフライライブラリーを用いて、約1,700種類の遺伝子のホモ突然変異をbantam発現細胞に導入した。本スクリーニングの結果、3系統の変異体がbantam発現細胞のスーパーコンペティションを抑制されることを見出した。その中で特にスーパーコンペティションの抑制が顕著に見られたクロマチンリモデリング因子のYL-1に着目して解析を進めた。驚くべきことに、YL-1と複合体を形成するTip60のノックダウンによっても、bantam発現細胞によるスーパーコンペティションの抑制が見られたことから、Tip60複合体がスーパーコンペティションを制御することが示唆された。

がん抑制経路であるHippo経路の変異細胞は、周囲の正常細胞に細胞死を誘導して駆逐するスーパーコンペティターとして振る舞い、腫瘍形成を促すことが知られている。これまでの遺伝学的解析により、Hippo変異細胞はmicroRNAのbantamの発現誘導を介してTORシグナルを活性化し、近接する正常細胞に細胞死を誘導することが明らかとなった。しかし、TORシグナルの活性化だけではスーパーコンペティションは見られないため、bantamがどのように正常細胞に細胞死を誘導するのか、その分子メカニズムはほとんど明らかになっていない。本研究では、bantam発現細胞に遺伝子突然変異を導入して、スーパーコンペティションが抑制される変異体を探索するための遺伝学的スクリーニングを実施した。具体的には、CRISPR/Cas9システムにより作製されたノックアウトフライライブラリーを用いて、約1,700種類の遺伝子のホモ突然変異をbantam発現細胞に導入した。本スクリーニングの結果、3系統の変異体がbantam発現細胞のスーパーコンペティションを抑制されることを見出した。その中で特にスーパーコンペティションの抑制が顕著に見られたクロマチンリモデリング因子のYL-1に着目して解析を進めた。驚くべきことに、YL-1と複合体を形成するTip60のノックダウンによっても、bantam発現細胞によるスーパーコンペティションの抑制が見られたことから、Tip60複合体がスーパーコンペティションを制御することが示唆された。