ラジカル－ラジカルカップリングを活用した核酸誘導体の化学修飾

使用自由基-自由基偶联对核酸衍生物进行化学修饰

• 批准号: 22KJ1938
• 负责人: 太田 健治
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1938/
• 关键词: 核酸; ラジカル

本研究では、長寿命リン中心ラジカルを利用したsp3炭素－リン結合形成によるアルキルホスホン酸ジエステル合成法を開発し、その手法を基盤として核酸リン原子のアルキル化反応へと展開する。研究項目1では、長寿命なリン中心ラジカルの創出及び基質設計、研究項目2では、ラジカル－ラジカルカップリングを活用したsp3炭素－リン結合形成反応の開発、研究項目3では、核酸誘導体のホスホジエステル部位の化学修飾法の開発、を行う。現在まで、以下に述べるような研究成果が得られた。研究項目1、２について、モデル基質である亜リン酸エステルとアルキル求電子剤のカップリング反応の開発を目指し、光酸化還元触媒の検討を行った。その結果、フェノチアジン型光酸化還元触媒を用いることで、亜リン酸エステルと脂肪族カルボン酸誘導体の脱炭酸型クロスカップリング反応が進行することを見出した。本手法は、従来法では合成困難であった嵩高い第三級アルキルホスホン酸ジエステル構造の構築が可能である。また、穏和な条件であるため、高い官能基許容性を有し、複雑な化合物の化学修飾に繋がる有用な反応と言える。本プロセスは、「ラジカル-極性交差機構」で発生したカルボカチオン等価体を活用した炭素ーリン結合形成反応である。研究項目3について、アルキル源として脂肪族カルボン酸誘導体を用い、N-メチルベンゾ[b]フェノチアジン及びテトラフルオロホウ酸リチウム存在下可視光照射することで、二つのデオキシヌクレオシド構造と脱離基が置換した亜リン酸エステルのリン原子選択的なアルキル化反応が進行することを見出した。本手法により構築される第三級アルキルホスホン酸ジエステル構造は、核酸医薬品の新たな電荷中性バックボーンとして期待される。

在这项研究中，我们开发了一种通过使用长寿命为磷的自由基形成SP3碳磷酸键来合成烷基膦酸二体体的方法，并且基于这种方法，我们将开发核酸磷原子核酸的烷基化反应。研究项目1将创建以磷的持久性自由基并设计底物。研究项目2将利用自由基偶联的SP3碳磷键形成反应。研究项目3将为核酸衍生物的磷酸二酯位点开发一种化学修饰方法。迄今为止，已经获得了如下所述的研究结果。关于研究项目1和2，我们研究了光氧化还原催化剂，目的是在模型底物磷酸盐和烷基电力液之间形成偶联反应。结果，发现通过使用势噻嗪型光氧化还原催化剂进行磷酸酯和脂肪羧酸衍生物之间的脱羧型交叉偶联反应。这种方法允许构建庞大的高等烷基膦酸二酯结构，这些结构很难使用常规方法合成。此外，由于温和的条件，它具有较高的功能性耐受性，可以说是一种有用的反应，可导致复杂化合物的化学修饰。该过程是一种碳磷的形成反应，它利用了由“自由基偏斜机制”产生的碳正等效物。关于研究项目3，发现在存在N-甲基苯并[B]苯噻噻嗪和四氟二氟锂的存在下，使用脂肪族羧酸衍生物作为烷基来源，并在存在下可见光，并选择性烷基化，磷酸酯的磷酸酯化，两种Deoxynucynuceoside and coplenters and Regroged and Regrom in Close。该方法构建的第三级烷基膦酸酯二酯结构预计将是核酸药物的新电荷中性骨架。