ショウジョウバエ遺伝学を用いた細胞競合の分子機構の解明

利用果蝇遗传学阐明细胞竞争的分子机制

基本信息

批准号：
22KJ1951
负责人：
松本涼
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1951/
关键词：
nmd 小胞体ストレス応答

项目摘要

細胞競合とは、組織中に生じた変異細胞や異常細胞が周囲の正常細胞との相互作用を介して組織から排除される現象である。細胞競合により排除される「敗者」細胞は、単独では生存可能で正常な組織を形成するが、野生型細胞に近接した場合、細胞死を起こす。これまで細胞競合を誘導するいくつかの遺伝子変異が報告されてきたが、細胞競合の生理的なトリガーはほとんど分かっていない。本研究では、この点を明らかにするべく、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを行い、敗者変異（野生型細胞に近接すると細胞競合で排除される変異）を探索した。約12,000系統の変異系統ライブラリーを樹立し、その中から74系統の敗者変異系統を単離した。本年度の研究では、単離された敗者変異体の責任遺伝子の同定を行い、その結果、ミトコンドリア品質管理に関わるAAA＋タンパク質Msp1のホモログであるno mitochondrial derivative (nmd)を同定した。さらにnmd変異細胞では小胞体ストレス応答が亢進しており、小胞体ストレス応答キナーゼであるPERKがnmd変異細胞の排除に必要であることを見出した。以上の結果から、ミトコンドリア品質管理の異常が細胞競合のトリガーとなる可能性が示唆された。

细胞竞争是通过与周围正常细胞相互作用从组织中消除组织中突变或异常细胞的现象。单独通过细胞竞争消除的“失败者”细胞形成一个可行的正常组织，但是当与野生型细胞近似时，它们会导致细胞死亡。据报道，几种基因突变会引起细胞竞争，但细胞竞争的生理触发因素在很大程度上尚不清楚。在这项研究中，为了澄清这一点，我们使用果蝇进行了遗传筛查，以探索失败者突变（在接近野生型细胞时通过细胞竞争消除的突变）。建立了大约12,000个突变菌株的文库，并从中分离出74个失败者突变菌株。在今年的研究中，我们确定了分离的失败者突变体的负责基因，因此，我们鉴定了线粒体衍生物（NMD），这是AAA+蛋白MSP1的同源物，它参与了线粒体质量控制。此外，在NMD突变细胞中，内质网应激反应增加，并且发现PERK是消除NMD突变细胞的内质网应激反应的激酶。以上结果表明，线粒体质量控制的异常可能会触发细胞竞争。