ケトン体受容体を介した食・栄養環境認識機構の解明

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ケトン体は飢餓時にエネルギー源として働くだけでなく、シグナル伝達物質として、細胞膜受容体を介した代謝調節に寄与する。本研究では、ケトン体－GPCRsシグナルに着目し、ケトン体による代謝改善効果の分子機序を明らかにするため、遺伝子改変マウスを用いた検討を行った。初めに、ケトン体のうちβヒドロキシ酪酸をリガンドとするGPR109Aについて発現解析を行った結果、白色・褐色の脂肪組織に加えて、下垂体や副腎での高発現が認められたことから、GPR109Aが脂肪分解の調節に関与することに加え、代謝関連ホルモンの分泌制御に寄与する可能性が示唆されている。そこでケトン体を介した代謝調節機構の一端を明らかにするべく、野生型マウスとGpr109a遺伝子欠損マウスへのケトン食負荷試験を行った。その結果βヒドロキシ酪酸がGPR109Aを介して、過度な脂肪分解の抑制、それに伴う脂肪肝の抑制に寄与する可能性が示唆された。加えて、食事誘導性のケトジェニック環境であるケトン食負荷試験だけでなく、生理的にケトン体産生が促される条件に着目することで、ケトン体受容体の生理的意義を検討することとした。なかでもマウスの乳児期における血中ケトン体濃度を測定したところ、ケトン体受容体を活性化するのに十分なケトン体の存在が確認され、当該時期においてケトン体受容体が重要な役割を果たす可能性が示唆された。