Rubiconによる新規エクソソーム産生制御機構の解明

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エクソソーム産生とオートファジーの関連は不明である。いくつかのオートファジー因子の欠損細胞ではエクソソーム産生が低下することが報告されているが、エクソソーム産生にオートファジー自体が必要か固有のオートファジー因子が必要なのかが明らかになっておらず、詳細な分子機構についても解明されていない。これらを明らかにするために、申請者らはオートファジー制御因子の中でエクソソーム産生を制御する因子を網羅的スクリーニングによって検証した。その結果、オートファジーの負の制御因子であるRubiconがエクソソーム産生が必要であることを見出した。Rubiconは一部が多胞性エンドソームに局在しており、既知のオートファジ―抑制経路と異なる経路でエクソソーム産生を制御していた。また、Rubiconの非オートファジー機能がいくつか報告されているが、それらとも異なった新規の経路であることが明らかとなった。Rubicon のインタラクトーム解析から得られた相互作用因子に対してスクリーニングを実施して、Rubiconと共に多胞性エンドソームで働く候補因子を同定した。Rubiconと新規因子は多胞性エンドソームの形成に必要であるという知見を得ており、Rubiconは多胞性エンドソーム上で内膜小胞形成を正に制御していることが示唆された。個体でもRubiconによるエクソソーム制御が見られるか検証したところ、マウスの血清中エクソソーム量がRubiconノックアウトマウスで低下することを見出した。加齢に伴い血清中エクソソーム量は増加していたが、Rubiconノックアウトではこの増加を抑制していた。加齢にともなって老化関連エクソソームが血中に増加することが示唆されており、Rubiconの発現抑制によって老化関連エクソソームの分泌を低下させることができるのではないかと考えて検証を進めている。