Untersuchungen zum molekularen Mechanismus des Rituximab-induzierten Zelltods

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In dem hier beantragten Projekt soll die Wirkungsweise des Rituximab-induzierten Zelltods CD20 positiver Lymphome untersucht werden. Da die Bindung von Rituximab die Rekrutierung von CD20 in sphingolipid- und cholesterolreiche Membrandomänen („lipid rafts“) zur Folge hat, soll die weitergehende Untersuchung der Wirkungsweise von Rituximab auf der Grundlage dieses molekularen Ereignisses geschehen. Insgesamt sollen drei verschiedene Teilaspekte bearbeitet werden. Zur Analyse des Mechanismus der Rituximab-induzierten lipid raft abhängigen Apoptose soll untersucht werden, ob nach Rituximab Gabe der „death-inducing signaling complex“ (DISC) in lipid rafts rekrutiert wird oder ob der Rituximab-induzierte Zelltod unabhängig vom DISC erfolgt. Das nächste Teilprojekt zielt auf die Klärung des Einflusses systemisch eingesetzter Antimykotika auf die Rituximab-induzierte Rekrutierung von CD20 in lipid rafts. Es soll untersucht werden, ob Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Antikörper und Antimykotika bestehen, die den therapeutischen Effekt des Antikörpers beeinträchtigen könnten. Schließlich sollen zwei Mausmodelle etabliert werden, welche die Untersuchung der Wirkungsweise von Rituximab in vivo ermöglichen. Das erste Mausmodell erlaubt die Analyse von Rituximab bei einer CD20+ Philadelphia Chromosom+ akuten lymphatischen Leukämie, das zweite bei einem CD20+ myc -induzierten Lymphom.