Gdf11の発現制御機構の違いに基づく後肢の位置の多様性を生み出す分子機構の解明

脊椎動物の中で、椎骨と手足である四肢は、我々ヒトを含む四肢動物に特徴的な構造である。椎骨は体の前後軸に沿って位置特異的な形態を持ち、その中の仙椎には、後肢が骨盤を介して接続するという共通の特徴を持つ。この仙椎－後肢ユニットは体の前後軸に沿って種に固有な位置に形成される。種によって異なる仙椎－後肢ユニットの位置は Gdf11遺伝子が発現を開始したタイミングによって決まることが報告されている。種によって異なるGdf11の発現開始タイミングが四肢動物種間の後肢の位置の違いを生み出すと考えられることから、後肢の位置の異なる動物種におけるGdf11の発現制御メカニズムの解明と比較を行うことで、種間の後肢の位置の多様性を生み出した分子メカニズムの解明を目的とし、解析を行った。遺伝子の発現はエンハンサーによって時空間的に制御されている。本年度までに種間で保存されたGdf11のエンハンサーである領域bを同定した。昨年度までは、領域bの機能解析を行ってきたが、本年度は領域bの近傍に存在するが、エンハンサーとしての活性を持たない種間で高度に保存された領域aとcに着目し、この3つの領域をノックアウトしたマウスを作製し、機能解析を行った。同時に種間で共通のGdf11の上流因子候補を探索を行い、候補としてFGFシグナルとWntシグナルに着目した。その結果、ニワトリ胚において、FGFシグナルはGdf11の発現を負に制御し、WntシグナルはGdf11の発現には必要だが十分ではないことが示唆された。本研究により、Gdf11の種間で共通なエンハンサーとGdf11の発現を制御する因子がさらに明らにされ、Gdf11の発現は一つのエンハンサーやひとつの転写因子によって制御されるわけではなく、複数の因子が相互作用し、制御していることを改めて支持する結果を得た。

脊椎動物の中で、椎骨と手足である四肢は、我々ヒトを含む四肢動物に特徴的な構造である。椎骨は体の前後軸に沿って位置特異的な形態を持ち、その中の仙椎には、後肢が骨盤を介して接続するという共通の特徴を持つ。この仙椎－後肢ユニットは体の前後軸に沿って種に固有な位置に形成される。種によって異なる仙椎－後肢ユニットの位置は Gdf11遺伝子が発現を開始したタイミングによって決まることが報告されている。種によって異なるGdf11の発現開始タイミングが四肢動物種間の後肢の位置の違いを生み出すと考えられることから、後肢の位置の異なる動物種におけるGdf11の発現制御メカニズムの解明と比較を行うことで、種間の後肢の位置の多様性を生み出した分子メカニズムの解明を目的とし、解析を行った。遺伝子の発現はエンハンサーによって時空間的に制御されている。本年度までに種間で保存されたGdf11のエンハンサーである領域bを同定した。昨年度までは、領域bの機能解析を行ってきたが、本年度は領域bの近傍に存在するが、エンハンサーとしての活性を持たない種間で高度に保存された領域aとcに着目し、この3つの領域をノックアウトしたマウスを作製し、機能解析を行った。同時に種間で共通のGdf11の上流因子候補を探索を行い、候補としてFGFシグナルとWntシグナルに着目した。その結果、ニワトリ胚において、FGFシグナルはGdf11の発現を負に制御し、WntシグナルはGdf11の発現には必要だが十分ではないことが示唆された。本研究により、Gdf11の種間で共通なエンハンサーとGdf11の発現を制御する因子がさらに明らにされ、Gdf11の発現は一つのエンハンサーやひとつの転写因子によって制御されるわけではなく、複数の因子が相互作用し、制御していることを改めて支持する結果を得た。