前駆期パーキンソン病の病態解明とモデル作製

阐明前驱帕金森病的病理学并创建模型

• 批准号: 22KJ1707
• 负责人: 大平 純一朗
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1707/
• 关键词: パーキンソン病; αシヌクレイン

パーキンソン病(PD)は凝集したαシヌクレイン(αS)を主成分とするレビー小体の形成とドパミン神経細胞死を病理学的特徴とする進行性の神経変性疾患である。凝集αSの蓄積は迷走神経背側核や嗅球から始まり連続的に進展し、中脳黒質に至るとドパミン神経細胞死を来して運動症状を引き起こすと考えられている(Braak 仮説)。運動症状が出現して診断に至った時点でドパミン神経は既に50％以上減少していることが判明しており、疾患修飾療法を開発するためには運動症状出現前 の前駆期病態を忠実に反映したモデル動物の作製が必要である。しかし、前駆期から発症に至るパーキンソン病の全自然史とその病態を忠実に再現しているモデルは未だ存在しない。申請者らが作製したαS遺伝子改変マウスはαSの発現上昇を反映した前駆期PDモデルだが運動障害は認めず、消化管へαS凝集体を投与した モデルでも伝播は限局的で、PD全自然史の再現にはαS凝集体の最適化が必要と考えられた。αS凝集体の違いが伝播能を規定する点に関して、αS凝集体を伝播モデルで使用するためにはsonicationにより細かくする必要があることが知られているが、より適切な伝播モデルを確立するためにsonication方法について検討する。具体的には新しいsonicatorを用いて、sonication時間などを変化させながら検討を進めていく。

帕金森氏病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，在病理上以路易体的形成为特征，主要由聚集的α-突触核蛋白（αs）和多巴胺神经元死亡组成。人们认为，聚集的αs的积累始于迷走神经和嗅球的背核，并连续进展，当它到达中龙蛋白蛋白质时，它会导致多巴胺神经元死亡，从而导致运动症状（Braak假设）。已经发现，当出现运动症状并达到诊断时，多巴胺神经已经降低了50％以上，为了开发疾病改良治疗，有必要创建一种模型的动物，该模型动物在出现运动症状之前忠实地反映了前体病理。但是，没有忠实地再现帕金森氏病的整个自然史和病理学的模型，帕金森氏病的范围从前驱阶段到发作。由申请人产生的αs-Gene修饰的小鼠反映了αs的表达增加，但没有观察到运动障碍，并且在将αs聚集体施用到胃肠道的模型中，并且认为优化αs聚集物的αs聚集体是重新启动PD的整个自然历史所必需的。关于αs聚集体的差异定义了传播能力的观点，众所周知，必须通过超声处理来完善αs聚集体，以便在传播模型中使用它们，但是将讨论超声处理方法以建立更合适的传播模型。具体来说，我们将继续使用新的超声器，更改超声处理时间，等等。