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Genetic analysis of the regulatory mechanism of cell competition by innate immune signaling

先天免疫信号调节细胞竞争机制的遗传分析

基本信息

批准号：
22KJ1739
负责人：
掛村文吾
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1739/
关键词：
細胞競合発がん NF-κB

项目摘要

上皮細胞における頂端－基底極性の崩壊は代表的な悪性がんの形質であり、極性を崩壊した細胞は腫瘍化するポテンシャルを持つ。ショウジョウバエ上皮組織において周囲を正常細胞に囲まれた極性崩壊細胞は細胞死を起こして組織から排除される。この現象は「細胞競合」と呼ばれ、細胞間相互作用を介したがん抑制機構の一つとしてみなされつつある。一方で細胞競合下の極性崩壊細胞において自然免疫シグナルであるToll/TLRシグナルが活性化すると細胞競合による極性崩壊細胞の排除が抑制され、極性崩壊細胞の腫瘍化が誘導される。しかしながらそのメカニズムは不明であった。そこで本研究では自然免疫シグナルによる細胞競合制御機構の解明を目指す。これまでの研究で、極性崩壊細胞における自然免疫シグナルの活性化はインスリンシグナル亢進を介して、細胞増殖抑制シグナル経路であるHippoシグナル経路を制御し転写共役因子Yki/YAPを活性化させることで腫瘍化を誘導することが示唆された。さらに、遺伝学的に自然免疫シグナルを活性化させた場合のみでなく、ショウジョウバエ幼虫個体を病原菌へ感染させ生体応答レベルで自然免疫シグナルを活性化させた場合にも、同様の経路で極性崩壊細胞の腫瘍化が誘導されることが示唆された。これらの結果は、がん抑制型細胞競合が感染因子の存在によって破綻しうるという細胞競合の新たな制御機構を提示するものである。

Epithelial cell apical-basal polarity breakdown represents the nature of the cell and the polarity of the cell. In epithelial tissue, polar lytic cells are excluded from normal cells, and cell death occurs in tissues other than normal cells. This phenomenon is called "cell competition" and intercellular interaction. The natural immune system of polar cells under cell competition is activated by Toll/TLR system. The elimination of polar cells under cell competition is inhibited. The tumorigenesis of polar cells is induced.しかしながらそのメカニズムは不明であった。This study is aimed at clarifying the mechanisms of cellular competition in natural immune systems. These studies suggest that the activation of the natural immune system in polar breakdown cells is mediated by cell proliferation inhibition and the induction of cell proliferation inhibition by Hippo. In addition, natural immune system cells are activated in the same way as in the case of pathogen infection, and the induction of tumor cells in the same way as in the case of pathogen infection. The result is that there are flaws in the inhibition of cell competition and the presence of infectious factors.