三次元骨格を基盤としたペプチド模倣分子の開発とPPI阻害剤への展開

基于三维框架的拟肽分子开发及其在PPI抑制剂中的应用

• 批准号: 22KJ1298
• 负责人: 梅寺 倖平
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1298/
• 关键词: ペプチド模倣分子

従来の低分子医薬品は、芳香族化合物を基盤として開発されてきており、その構造は直線的で平面的なものに偏っている。これら医薬品は、酵素や受容体を治療標的とし得た一方、タンパク質間相互作用といった明確な基質結合部位をもたない標的に対しては、医薬品候補として有望な化合物の取得が困難になっている。これまで利用頻度の少なかった三次元性の高い骨格を分子設計に取り入れることは、分子の構造を多様化し、新規生物活性分子の創出が期待できる。本研究は、三次元性の高い骨格の中でも、架橋構造をもった籠型骨格を開発し、これを母骨格としたペプチド模倣分子へと応用するものである。籠型骨格は、その立体配座が強固に固定されていることから、標的選択的な分子設計を可能にすることが期待できる。そして、多様なペプチド構造を模倣するためには、ペプチド模倣分子の母骨格もまた、多様な置換基を導入できることが望まれる。本年度においては、このような籠型骨格として、三つの異なる置換基を導入できる新規四環性骨格の開発に成功した。そして、開発した新規骨格は、多様な置換基導入を可能にしているのみならず、アミノ酸を出発物質として構築することで、鏡像過剰率97%での合成を達成している。医薬品開発において、エナンチオマーは互いに異なる生物活性を示し得ることから、本骨格の合成法の有用性は高いと考える。今後も、籠型骨格の開発を継続し、タンパク質間相互作用阻害剤の開発を目指す。

従 to の low molecular medicine 薬 は, aromatic compounds を base plate と し て open 発 さ れ て き て お り, そ の tectonic は linear で flat な も の に partial っ て い る. や こ れ ら medical 薬 は, enzyme by let body を therapeutic target と し た one party, タ ン パ ク qualitative interaction between と い っ た clear な matrix combining site を も た な い mark に し seaborne て は, medical 薬 alternate と し て の is expected to be な compounds が difficult に な っ て い る. こ れ ま で use less frequency の な か っ た three-d の high い bone を に molecular design take り れ る こ と は, molecular の construct を others し, new rules on bioactive molecules の hit が expect で き る. は this study, three dimensional high の い in bone の で も, bridge structure を も っ た cage bone を open 発 し, こ れ を mother bone と し た ペ プ チ ド model molecular へ と 応 with す る も の で あ る. Cage bone は, そ の stereo match a が strong に fixed さ れ て い る こ と か ら, mark sentaku な を molecular design may に す る こ と が expect で き る. そ し て, many others な ペ プ チ ド tectonic を imitate す る た め に は, ペ プ チ ド model molecular の mother bone も ま た, many others な replacement base を import で き る こ と が hope ま れ る. This year に お い て は, こ の よ う な cage bone と し て, three つ の different な る replacement base を import で き る new rules sihuan bone cell の open 発 に successful し た. そ し て, open 発 し た new rules on bone は, many others な replacement base import を may に し て い る の み な ら ず, ア ミ ノ acid を と 発 substance し て build す る こ と で, mirror turning rate 97% で の synthetic を reached し て い る. D 薬 product open 発 に お い て, エ ナ ン チ オ マ ー は mutual い に different な る bioactive を し have indicated る こ と か ら, this bone の synthesis の usefulness は high い と exam え る. In the future, <s:1>, cage bone <s:1> development を継続 を継続, タ タ パ パ <s:1> interstitial interaction inhibitor <e:1> development を target す.

项目成果

SAR転移によるMMP-1阻害剤の設計と実験的実証

通过SAR转移设计MMP-1抑制剂并进行实验演示

• 发表时间: 2023
• 作者: Umedera Kohei;Yoshimori Atsushi;Bajorath J?rgen;Nakamura Hiroyuki;梅寺倖平
• 通讯作者: 梅寺倖平

Asymmetric construction of densely functionalized three-dimensional aza-tetracyclic scaffolds for drug discovery

用于药物发现的密集功能化三维氮杂四环支架的不对称构建

• DOI: 10.1039/d2cc05700j
• 发表时间: 2022
• 期刊: Chemical Communications
• 影响因子: 4.9
• 作者: Umedera Kohei;Morita Taiki;Nakamura Hiroyuki
• 通讯作者: Nakamura Hiroyuki

ボン大学(ドイツ)

波恩大学（德国）