三次元骨格を基盤としたペプチド模倣分子の開発とPPI阻害剤への展開

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従来の低分子医薬品は、芳香族化合物を基盤として開発されてきており、その構造は直線的で平面的なものに偏っている。これら医薬品は、酵素や受容体を治療標的とし得た一方、タンパク質間相互作用といった明確な基質結合部位をもたない標的に対しては、医薬品候補として有望な化合物の取得が困難になっている。これまで利用頻度の少なかった三次元性の高い骨格を分子設計に取り入れることは、分子の構造を多様化し、新規生物活性分子の創出が期待できる。本研究は、三次元性の高い骨格の中でも、架橋構造をもった籠型骨格を開発し、これを母骨格としたペプチド模倣分子へと応用するものである。籠型骨格は、その立体配座が強固に固定されていることから、標的選択的な分子設計を可能にすることが期待できる。そして、多様なペプチド構造を模倣するためには、ペプチド模倣分子の母骨格もまた、多様な置換基を導入できることが望まれる。本年度においては、このような籠型骨格として、三つの異なる置換基を導入できる新規四環性骨格の開発に成功した。そして、開発した新規骨格は、多様な置換基導入を可能にしているのみならず、アミノ酸を出発物質として構築することで、鏡像過剰率97%での合成を達成している。医薬品開発において、エナンチオマーは互いに異なる生物活性を示し得ることから、本骨格の合成法の有用性は高いと考える。今後も、籠型骨格の開発を継続し、タンパク質間相互作用阻害剤の開発を目指す。