25-ヒドロキシコレステロールによるSTING経路の抑制機構の解明

阐明25-羟基胆固醇对STING通路的抑制机制

• 批准号: 22KJ0261
• 负责人: 高橋 花乃子
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0261/
• 关键词: ゴルジ体; コレステロール

本研究ではコレステロール-25-ヒドロキシラーゼ(CH25H)及び25-ヒドロキシコレステロール(25-HC)がSTING経路を抑制する分子メカニズムを明らかにし、STING経路の活性化を制御する新たな創薬標的を提案することを目指してきた。本年度、25-HCがSTING経路の活性化を抑制する分子機構について新たな知見を得た。25-HCはLXRやinsig/scap/SREBP, OSBPなど多くのコレステロール関連因子に作用することが知られている。その中からOSBPに着目し、OSBP及びORP4の阻害剤であるOSW-1を用いて実験を行った。OSBPが25-HCと結合すると、小胞体からゴルジ体へのコレステロール輸送を阻害されることが報告されている。そこで、OSW-1を含む培地で細胞を培養し、STINGアゴニストでSTING経路を活性化させた際のSTING及びIRF3のリン酸化をWBで評価した。その結果、OSW-1処理を行うとSTING及びIRF3のリン酸化が顕著に抑制されることを明らかにした。さらに、25-HCと同様にOSW-1処理時においてもSTINGアゴニスト依存的なSTINGの局在変化が観察された。これらの結果から、小胞体からゴルジ体へのコレステロール輸送を阻害するとSTING経路の活性化が抑制されることを明らかにした。

In this study, we proposed a new target for the suppression of STING pathway by molecular mechanisms such as CH25H and CH25HC. This year, new insights into molecular mechanisms for inhibiting the activation of 25-HC in STING pathways were obtained. 25-HC has a role in LXR, insig/scap/SREBP, OSBP, and other correlation factors. OSBP and ORP are the most important factors affecting OSW-1. OSBP 25-HC binding, cell separation, cell transport inhibition, and report OSW-1 contains STE cells, STE cells and IRF3 cells. The results of OSW-1 treatment are as follows: STING and IRF3 treatment are as follows: 25-HC and OSW-1 processing time is not enough. As a result of this, small cells are blocked from transport and activated from the STING pathway.

项目成果

STING経路の活性化におけるゴルジ体のコレステロールの意義

高尔基体胆固醇在STING通路激活中的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 髙橋花乃子;向井康治朗;田口友彦
• 通讯作者: 田口友彦