25-ヒドロキシコレステロールによるSTING経路の抑制機構の解明

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本研究ではコレステロール-25-ヒドロキシラーゼ(CH25H)及び25-ヒドロキシコレステロール(25-HC)がSTING経路を抑制する分子メカニズムを明らかにし、STING経路の活性化を制御する新たな創薬標的を提案することを目指してきた。本年度、25-HCがSTING経路の活性化を抑制する分子機構について新たな知見を得た。25-HCはLXRやinsig/scap/SREBP, OSBPなど多くのコレステロール関連因子に作用することが知られている。その中からOSBPに着目し、OSBP及びORP4の阻害剤であるOSW-1を用いて実験を行った。OSBPが25-HCと結合すると、小胞体からゴルジ体へのコレステロール輸送を阻害されることが報告されている。そこで、OSW-1を含む培地で細胞を培養し、STINGアゴニストでSTING経路を活性化させた際のSTING及びIRF3のリン酸化をWBで評価した。その結果、OSW-1処理を行うとSTING及びIRF3のリン酸化が顕著に抑制されることを明らかにした。さらに、25-HCと同様にOSW-1処理時においてもSTINGアゴニスト依存的なSTINGの局在変化が観察された。これらの結果から、小胞体からゴルジ体へのコレステロール輸送を阻害するとSTING経路の活性化が抑制されることを明らかにした。