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B型肝炎における肝ナチュラルキラーT細胞が発現する活性化受容体DNAM-1の役割

肝脏自然杀伤T细胞表达的激活受体DNAM-1在乙型肝炎中的作用

基本信息

批准号：
22KJ0366
负责人：
松尾壯一
金额：
$ 1.41万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0366/
关键词：
急性肝障害活性化免疫受容体 DNAM-1 NKT細胞

项目摘要

急性肝障害は生命を脅かす重篤な疾患であるが、著効を示す治療法は未だ存在しない。急性肝障害の病態形成にはナチュラルキラーT（NKT）細胞による免疫応答が関与するが、その分子機序は十分に理解されていない。本研究では、HBV急性肝障害マウスモデルを用い、急性肝障害における、NKT細胞が発現する活性化免疫受容体DNAM-1の役割を解明することを目的とした。HBV急性肝障害モデルマウス樹立の間、in vitroにてNKT細胞上のDNAM-1の役割を解析した。野生型（WT）及びDNAM-1欠損マウスからNKT細胞に富む肝リンパ球分画を単離し、マウス初代培養肝細胞と共培養した。その結果、DNAM-1欠損肝リンパ球と肝細胞の共培養では肝リンパ球のIFN-g産生が減少した。また、マウスHBV急性肝障害にて好中球の浸潤が肝障害の増悪に関与することが報告されている（J Virol 2005;79:15142, J Leukoc Biol 2006;81:100）。これを受けて、好中球遊走因子KCの産生を評価したところ、DNAM-1欠損肝リンパ球との共培養において肝細胞によるKC産生が増加していた。また、肝細胞におけるDNAM-1のリガンドCD155及びCD112の発現を評価したところ、肝細胞はCD155を高発現する一方でCD112は低い発現を示した。以上から、CD155欠損肝細胞とWT肝リンパ球を共培養したところ、培養上清中のIFN-g濃度の減少及びKC濃度の増加が認められた。以上から、肝NKT細胞上のDNAM-1はNKT細胞によるIFN-gの産生を促進する一方、肝細胞上のCD155との相互作用により肝細胞のKC産生を抑制することが示唆された。以上の研究成果を免疫学の国際学術誌に投稿し、現在リバイス実験を行なっている最中である。

Acute liver disease is a serious threat to life, and treatment is not available. The molecular mechanisms involved in the pathogenesis of acute liver disease are well understood, including the immune response of NKT cells. The aim of this study was to elucidate the role of HBV in acute liver injury and the expression of activated immune receptor DNA M-1 in NKT cells. HBV acute liver damage is caused by the presence of DNA M-1 in vitro. wild-type (WT) and DNAM-1 deficient cells were isolated from NKT cells and co-cultured with primary cultured hepatocytes. As a result, the production of IFN-g in liver cells was reduced due to DNA M-1 deficiency and co-culture of hepatocytes. This report is related to the increase of HBV acute liver damage due to the infiltration of HBV into the liver (J Virol 2005;79:15142, J Leukoc Biol 2006;81:100). The production of DNAM-1 in co-culture of hepatocytes increased. In addition, the expression of CD155 and CD112 in DNAM-1 and CD155 in liver cells was evaluated. The above results indicate that CD155-deficient hepatocytes and WT hepatocytes co-cultured in vitro, IFN-g concentration decreased and KC concentration increased in culture supernatant. These results suggest that DNAM-1 on NKT cells promotes IFN-g production in NKT cells and CD155 interaction on hepatocytes inhibits KC production in hepatocytes. The above research results were submitted to the International Journal of Immunology, and now they are in the middle of the process.