Molecular basis of auditory signal amplification

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「聴覚シグナルの分子機構の解明」を目指し、タンパク質の構造およびその機能を解析する実験を行い、申請者を筆頭著者として論文を掲載した。聴覚とは、空気振動が耳で電気シグナルに変換されるメカニズムである。内耳には受容した音を増幅する仕組みがあり、外有毛細胞の伸縮運動がその実体だと考えられている。この細胞伸縮を引き起こすモータータンパク質がprestinで、音に同期した電位変化に応答してモーター運動をする。Prestinのモーター運動に我々の聴覚の鋭敏性は支えられており、機能を欠損すると難聴の原因になることが確認されている。我々はクライオ電顕を用いた単粒子解析により分解能3.5～3.6Åでprestinの構造解析に成功し、モーター運動の動作モデルを提唱した。Prestinのモーター運動には塩化物イオン、硫酸イオン、サリチル酸などの生理基質が関わっており、これらをそれぞれ加えた構造解析を行うことで、pretinの構造を3状態について取得した。Prestinは膜貫通ドメインと細胞内のSTASドメインからなり、それらが互いに交差した2量体であることが明らかとなった。膜貫通ドメインの中央には、基質がアミノ酸残基の静電的相互作用によって保持されていることが確認された。さらに、こうした基質の結合によって、ドメイン間の水素結合相互作用ネットワークが変化することが示唆され、電気生理学的にprestinの機能を解析することで確認された。Prestin分子が塩化物イオンを保持する機構は分子動力学シミュレーションによっても再現された。以上の結果を踏まえ、基質の結合がprestinのモーター運動を制御するモデルを提唱した。