肝内胆汁うっ滞を伴う小児肝臓難病の治療法確立に向けた病態形成機構の解明

阐明发病机制，建立治疗肝内胆汁淤积型儿童难治性肝病的方法

• 批准号: 22KJ0695
• 负责人: 水谷 歩
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0695/
• 关键词: 胆汁うっ滞; ATP11C; 細胞内輸送; 脂質代謝

Atp11c KOマウスでは、胆汁酸、ビリルビンの肝臓内取り込み、胆汁排泄に関わる輸送担体の発現が減弱し、胆汁うっ滞が発症するが、その詳細な分子機序は不明である。本マウスの表現型を解析する過程において、血中でリポプロテイン(CMやVLDLなど)の代謝を担っている加水分解酵素であるLipoprotein Lipase(Lpl)、及びHepatic Lipase(Hl)の活性がKOマウスで有意に低下していること、さらに経口で脂質を負荷した後の血中トリグリセリド濃度が非常に高い値のままであることを見出した。血中Lipaseの活性の低下の原因として、Atp11cが高発現している肝細胞においてLipase類を含んだ分泌タンパクの細胞内輸送機能低下に起因すると仮説を立て、培養細胞を使ったin-vitro実験で検証した。その結果、ATP11C欠損株において、Lplやその他複数の分泌タンパクの細胞外メディウム中への分泌量が低下していることを確認した。トランスゴルジネットワーク及び細胞内小胞にはATP11Cの基質であるリン脂質が多く存在することを踏まえ、本研究で見出した輸送能低下とリン脂質フリッパーゼであるATP11Cの機能との関連を調べていく予定である。またAtp11cKOマウスで認められた肝臓トランスポーター群の細胞膜発現量低下の機序についても、細胞内輸送という観点から統合的に考察、検証を進めていく予定である。また、本遺伝子が胆汁うっ滞症に加えて脂質代謝異常も同時に引き起こしていることを踏まえ、種々の高脂肪食負荷による病態への影響を検討している。

Atp11c KO マ ウ ス で は, bile acid, ビ リ ル ビ ン の perforatien within the liver り 込 み, bile excretion に masato わ る conveying supporter の 発 now weakened が し, bile う っ hysteresis が 発 disease す る が, そ の detailed な unknown molecular machine sequence は で あ る. This マ ウ ス の phenotype を parsing す る process に お い て, blood で リ ポ プ ロ テ イ ン (CM や VLDL な ど) の metabolic を bear っ て い る hydrolysis enzyme で あ る Lipoprotein Lipase (Lpl), and び Hepatic Lipase activity (Hl) の が KO マ ウ ス で deliberately low に し て い る こ と, さ ら に 経 mouth で lipid を load し た の after blood ト リ グ リ セ リ が ド concentration on very high に い numerical の ま ま で あ る こ と を shows し た. の reasons for low serum Lipase activity の の と し て, Atp11c が high 発 now し て い る hepatocellular に お い て such as Lipase を ん だ secretion タ ン パ ク の cause low transmission function in the cell に す る と 仮 said を を make っ て, cultivate cells た in - vitro be 験 で 検 card し た. そ の results, ATP11C owe damage strain に お い て, Lpl や そ の his plural の secretion タ ン パ ク の extracellular メ デ ィ ウ ム in へ の production low が し て い る こ と を confirm し た. ト ラ ン ス ゴ ル ジ ネ ッ ト ワ ー ク and び intracellular vesicular に は ATP11C の matrix で あ る リ ン lipid が す more く る こ と を tread ま え, this study で see し た conveyor can low と リ ン lipid フ リ ッ パ ー ゼ で あ る ATP11C の function と の masato even を adjustable べ て い く designated で あ る. ま た Atp11cKO マ ウ ス で recognize め ら れ た routine liver ト ラ ン ス ポ ー タ ー group の membrane 発 low amount is の machine sequence に つ い て も, intracellular delivery と い う 観 point か ら integration に investigation, 検 を into め て い く designated で あ る. ま た う, this but 伝 が bile っ lag disorder に plus え て also abnormal lipid metabolism も に lead き こ し て い る こ と を tread ま え, kind of 々 の high-fat food load に よ る pathological へ の influence を beg し 検 て い る.

项目成果

Atp11c欠損により生じるTG代謝異常の機序解析

Atp11c缺乏所致TG代谢异常的机制分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 水谷 歩;佐分 雄祐;楠原 洋之;林 久允
• 通讯作者: 林 久允

Atp11c欠損は肝臓を起因とするTG代謝異常を呈する

Atp11c 缺乏症表现出源自肝脏的 TG 代谢异常

• 发表时间: 2021
• 作者: 出口智之;鶴田奈月;ディ・マルコ・ルクレツィア;鶴田奈月;宮澤仁;宮澤仁;宮澤仁;宮澤仁;宮澤仁;宮澤仁;宮澤仁;宮澤仁;宮澤仁;宮澤仁;奥田 弦希;奥田 弦希;奥田弦希;奥田弦希;水谷歩
• 通讯作者: 水谷歩