肝内胆汁うっ滞を伴う小児肝臓難病の治療法確立に向けた病態形成機構の解明

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Atp11c KOマウスでは、胆汁酸、ビリルビンの肝臓内取り込み、胆汁排泄に関わる輸送担体の発現が減弱し、胆汁うっ滞が発症するが、その詳細な分子機序は不明である。本マウスの表現型を解析する過程において、血中でリポプロテイン(CMやVLDLなど)の代謝を担っている加水分解酵素であるLipoprotein Lipase(Lpl)、及びHepatic Lipase(Hl)の活性がKOマウスで有意に低下していること、さらに経口で脂質を負荷した後の血中トリグリセリド濃度が非常に高い値のままであることを見出した。血中Lipaseの活性の低下の原因として、Atp11cが高発現している肝細胞においてLipase類を含んだ分泌タンパクの細胞内輸送機能低下に起因すると仮説を立て、培養細胞を使ったin-vitro実験で検証した。その結果、ATP11C欠損株において、Lplやその他複数の分泌タンパクの細胞外メディウム中への分泌量が低下していることを確認した。トランスゴルジネットワーク及び細胞内小胞にはATP11Cの基質であるリン脂質が多く存在することを踏まえ、本研究で見出した輸送能低下とリン脂質フリッパーゼであるATP11Cの機能との関連を調べていく予定である。またAtp11cKOマウスで認められた肝臓トランスポーター群の細胞膜発現量低下の機序についても、細胞内輸送という観点から統合的に考察、検証を進めていく予定である。また、本遺伝子が胆汁うっ滞症に加えて脂質代謝異常も同時に引き起こしていることを踏まえ、種々の高脂肪食負荷による病態への影響を検討している。