权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

肝内胆汁うっ滞を伴う小児肝臓難病の治療法確立に向けた病態形成機構の解明

阐明发病机制，建立治疗肝内胆汁淤积型儿童难治性肝病的方法

基本信息

批准号：
22KJ0695
负责人：
水谷歩
金额：
$ 1.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0695/
关键词：
胆汁うっ滞 ATP11C 細胞内輸送脂質代謝

项目摘要

Atp11c KOマウスでは、胆汁酸、ビリルビンの肝臓内取り込み、胆汁排泄に関わる輸送担体の発現が減弱し、胆汁うっ滞が発症するが、その詳細な分子機序は不明である。本マウスの表現型を解析する過程において、血中でリポプロテイン(CMやVLDLなど)の代謝を担っている加水分解酵素であるLipoprotein Lipase(Lpl)、及びHepatic Lipase(Hl)の活性がKOマウスで有意に低下していること、さらに経口で脂質を負荷した後の血中トリグリセリド濃度が非常に高い値のままであることを見出した。血中Lipaseの活性の低下の原因として、Atp11cが高発現している肝細胞においてLipase類を含んだ分泌タンパクの細胞内輸送機能低下に起因すると仮説を立て、培養細胞を使ったin-vitro実験で検証した。その結果、ATP11C欠損株において、Lplやその他複数の分泌タンパクの細胞外メディウム中への分泌量が低下していることを確認した。トランスゴルジネットワーク及び細胞内小胞にはATP11Cの基質であるリン脂質が多く存在することを踏まえ、本研究で見出した輸送能低下とリン脂質フリッパーゼであるATP11Cの機能との関連を調べていく予定である。またAtp11cKOマウスで認められた肝臓トランスポーター群の細胞膜発現量低下の機序についても、細胞内輸送という観点から統合的に考察、検証を進めていく予定である。また、本遺伝子が胆汁うっ滞症に加えて脂質代謝異常も同時に引き起こしていることを踏まえ、種々の高脂肪食負荷による病態への影響を検討している。

Atp11c KO is related to bile acid, bile acid, bile secretion, decreased development of transport vectors, bile stasis, and unknown molecular mechanism. The activity of Lipoprotein Lipase(Lpl) and Hepatic Lipase(Hl), which are involved in the metabolism of this phenotype, is intentionally low, and the concentration of lipid in the blood is very high. The reasons for the decrease of Lipase activity in blood, the high expression of Atp11c in hepatocytes and the decrease of intracellular transport function of Lipase secretion in cultured cells are discussed. As a result, ATP11C deficiency in the secretion of Lpl and other complex proteins in the extracellular matrix was confirmed. In this study, it was found that ATP 11 C was regulated by the presence of lipid in the matrix. Atp11cKO is the first to identify mechanisms for low cell membrane production, intracellular transport, and integration. To investigate the pathological effects of high fat diet load caused by bile stasis and abnormal lipid metabolism