Catalytic asymmetric total synthesis of a novel antibacterial natural product, MM249-143F7

本研究は全く新しい作用機序でグラム陰性菌に対し抗菌活性を発現する天然物・MM249物質（MM249-143F7物質から呼称変更）に関し，創薬展開に必須となる構造活性相関研究に応用可能な効率的全合成法の確立を目的とした．当年度は，潜在的にその類縁体合成経路に組み込まれる可能性のある新規触媒的不斉反応の開発をおこなった。環状エノン類に対しα，β-不飽和エステルの一種であるγ-ブテノライドを付加させる反応は，入手容易な2種類の基質から単一の工程で大幅に複雑度の増した生成物を与える有用性の高い炭素環結合形成反応である．これを触媒的不斉反応とし，相対および絶対配置を制御することができれば，その有用性はさらに高いものとなる．受け入れ研究者は銅触媒を用いた同反応系を開発し，2020年にChem. Sci.誌上で発表した．さらに2022年にはより置換基の多い困難な基質に対し一般性を拡大した成果をAngew. Chem. Int. Ed.誌上で公開した．この手法の数少ない欠点として触媒系調製の煩雑さがあり，これを克服すべく所属の研究室で開発された調製容易なALBを用いることで，2位に置換基をもたないクロマノン類を受容体とした反応をおこなったところ，syn選択的に付加体を得た．15種の基質の組み合わせを検討し，そのジアステレオ選択性は5から15：1，鏡像体過剰率は最大で98％を達成した．これはTrostらによる亜鉛触媒を用いた系と遜色のない選択性である．手法の簡便さと一般性が評価され，J. Org. Chem.誌に論文が採択された．

本研究は全く新しい作用機序でグラム陰性菌に対し抗菌活性を発現する天然物・MM249物質（MM249-143F7物質から呼称変更）に関し，創薬展開に必須となる構造活性相関研究に応用可能な効率的全合成法の確立を目的とした．当年度は，潜在的にその類縁体合成経路に組み込まれる可能性のある新規触媒的不斉反応の開発をおこなった。環状エノン類に対しα，β-不飽和エステルの一種であるγ-ブテノライドを付加させる反応は，入手容易な2種類の基質から単一の工程で大幅に複雑度の増した生成物を与える有用性の高い炭素環結合形成反応である．これを触媒的不斉反応とし，相対および絶対配置を制御することができれば，その有用性はさらに高いものとなる．受け入れ研究者は銅触媒を用いた同反応系を開発し，2020年にChem. Sci.誌上で発表した．さらに2022年にはより置換基の多い困難な基質に対し一般性を拡大した成果をAngew. Chem. Int. Ed.誌上で公開した．この手法の数少ない欠点として触媒系調製の煩雑さがあり，これを克服すべく所属の研究室で開発された調製容易なALBを用いることで，2位に置換基をもたないクロマノン類を受容体とした反応をおこなったところ，syn選択的に付加体を得た．15種の基質の組み合わせを検討し，そのジアステレオ選択性は5から15：1，鏡像体過剰率は最大で98％を達成した．これはTrostらによる亜鉛触媒を用いた系と遜色のない選択性である．手法の簡便さと一般性が評価され，J. Org. Chem.誌に論文が採択された．