新規抗炎症治療標的としてのユビキチン化酵素LINCRによる自然免疫制御機構の解明

Toll-like receptor4 (TLR4)は、グラム陰性菌外膜成分のLPSを認識し、MAPキナーゼ経路などの細胞内シグナル伝達経路の活性化を介して炎症反応を誘導する。TLR4シグナルの過剰な活性化は重症感染症や自己免疫疾患を引き起こす一方、過剰な抑制は易感染性を生じるため、TLR4シグナルは状況に応じて、最適な活性化状態を誘導・維持する必要がある。LINCRはTLR4の下流で誘導されるユビキチン化酵素として発見されたが、その機能はほとんど不明であった。そこで、TLR4シグナルにおけるLINCRの機能を解析し、LINCRが脱リン酸化酵素MKP1 (脱リン酸化によりMAPキナーゼの活性化を抑制する因子)をユビキチン化分解し、TLR4シグナルを活性化することを見出した。また、LINCRの発現制御機構に関する解析より、LINCRは定常的に自己ユビキチン化を介して分解されることで発現が低く保たれている一方で、TLR4の下流では炎症シグナルの伝達において中心的な役割を担うキナーゼ分子TAK1の活性化依存的にタンパク質レベルで安定化を受けることが明らかになっている。本年度は昨年度に引き続きユビキチン化を介したLINCRの発現制御メカニズムの解明を目的として解析を遂行した。これまで我々はLINCRがTAK1から直接リン酸化を受けることでユビキチン化状態が変化して安定化されるモデルを想定していたが、本年度の解析よりLINCRはTAK1からリン酸化を受けないことが明らかとなった。さらに我々はLINCRの安定化が脱ユビキチン化酵素の活性に依存することを発見した。従って、TLR4シグナルにおいてTAK1は脱ユビキチン化酵素Xをリン酸化することで、Xの安定性または活性を上昇させることが想定され、LINCRはXから脱ユビキチン化を受けることで安定化されている可能性が示唆された。

Toll-like receptor4 (TLR4)は、グラム陰性菌外膜成分のLPSを認識し、MAPキナーゼ経路などの細胞内シグナル伝達経路の活性化を介して炎症反応を誘導する。TLR4シグナルの過剰な活性化は重症感染症や自己免疫疾患を引き起こす一方、過剰な抑制は易感染性を生じるため、TLR4シグナルは状況に応じて、最適な活性化状態を誘導・維持する必要がある。LINCRはTLR4の下流で誘導されるユビキチン化酵素として発見されたが、その機能はほとんど不明であった。そこで、TLR4シグナルにおけるLINCRの機能を解析し、LINCRが脱リン酸化酵素MKP1 (脱リン酸化によりMAPキナーゼの活性化を抑制する因子)をユビキチン化分解し、TLR4シグナルを活性化することを見出した。また、LINCRの発現制御機構に関する解析より、LINCRは定常的に自己ユビキチン化を介して分解されることで発現が低く保たれている一方で、TLR4の下流では炎症シグナルの伝達において中心的な役割を担うキナーゼ分子TAK1の活性化依存的にタンパク質レベルで安定化を受けることが明らかになっている。本年度は昨年度に引き続きユビキチン化を介したLINCRの発現制御メカニズムの解明を目的として解析を遂行した。これまで我々はLINCRがTAK1から直接リン酸化を受けることでユビキチン化状態が変化して安定化されるモデルを想定していたが、本年度の解析よりLINCRはTAK1からリン酸化を受けないことが明らかとなった。さらに我々はLINCRの安定化が脱ユビキチン化酵素の活性に依存することを発見した。従って、TLR4シグナルにおいてTAK1は脱ユビキチン化酵素Xをリン酸化することで、Xの安定性または活性を上昇させることが想定され、LINCRはXから脱ユビキチン化を受けることで安定化されている可能性が示唆された。