Role of p73 for drug resistance

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p73 ist ein Mitglied der p53-Tumorsuppressorfamilie. Im Unterschied zu p53, das in vielen Tumorpatienten durch Mutationen inaktiviert ist, liegt p73 in Tumoren häufig überexprimiert vor. Diese p73-Überexpression korreliert mit gesteigerter Tumoraggressivität, erhöhter Therapieresistenz und schlechtem Patientenüberleben. Es ist das Ziel dieses Projektes, molekular zu verstehen wie eine p73-Überexpression zur Therapieresistenz führt. Während nicht-Tumorzellen überwiegend eine p53-ähnliche tumorsuppressive p73-Isoform (TAp73) exprimieren, zeigen Tumorzellen eine verstärkte Expression der kurzen, inhibitorischen Isoform DNp73 und die Akkumulation von onkogenen TAp73/DNp73-Komplexen. In der ersten Förderperiode haben wir eine Reihe von Genomics-Methoden wie die ChIPSequenzierung, das Gene Expression Profiling und das RNAi Screening verwendet, um Funktionen von stark exprimiertem p73 in Tumorzellen zu identifizieren. Zusammen deuten die Ergebnisse auf eine unerwartete Funktion von p73 in der DNA Replikation, die Toleranz gegenüber Chemotherapie-induzierten Replikationsstreß bedingt und einen neuen Resistenzmechanismus darstellt. Es soll nun untersucht werden, wie genau DNp73 DNA Replikation kontrolliert und wie dieses Wissen therapeutisch genutzt werden kann, um Therapieresistenz zu überwinden.