Characterization of Novel Ras Effectors and Gene Knockout of All Effectors in Nemadote Caenorhabditis elegans

秀丽隐杆线虫新型 Ras 效应子的表征和所有效应子的基因敲除

基本信息

  • 批准号:
    09670128
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.73万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    1997
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1997 至 1998
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

1. In nematode Caenorhabditis elegans (C.elegans), EGF receptor and Ras regulate differentiation of vulva, an egg-laying organ, through Raf, an only known Ras effector in this organism. On the other hand, mammalian Ras possesses multiple effectors/effector candidates such as Raf, RalGDS and AF6. By a yeast two-hybrid screening of a C.elegans cDNA library, we identified two novel Ras-binding proteins, a phospholipase C (Ce-PLC210) and a GDP/GTP exchange factor (Ce-Cdc25), in addition to Raf, RalGDS and AF-6. Further, we isolated human orthologs of Ce-PLC210 and Ce-Cdc25 (Hu-PLC210 and Hu-Cdc25).2. All these C.elegans proteins bound to wild-type Ras and RaplA (Ras homolog) but not to effector region munants or other small G proteins. Like Ce-PLC2 10, Hu-PLC210 bound to Ras and Rap IA in a GTP-dependent manner and hydrolyzed PIP2 in vitro. Studies on regulation by Ras/RaplA is underway. Hu-Cdc25 bound only to RaplA in a GTP-dependent manner and showed a strong GDP/GTP exchange activity on … More Rap LA, although it had a weak activity on Ras as well (Ce-Cdc25 had similar activity on both Ras and Rap lA). Hu-Cdc25 may be recruited to the membrane through binding to a GTP-RaplA and activate other RaplA molecules present in the membrane, thereby amplifying effects of extracellular signals.3. Transposon-insertion alleles and deletion alleles (except for Ce-Cdc25) were isolated for all effector genes in C.elegans. Ce-PLC210 gene deletion mutants exhibited a sterile phenotype (similar to that found in EGF receptor mutants) and an egg-laying defective phenotype (similar to that found in Ras mutants), and these phenotypes were rescued by transgenic expression of the wild-type gene. In contrast to mutations of Raf, those of other effector/effector candidates exhibited no abnormality in vulval differentiation and did not suppress the super-induction of vulval differentiation by an activated Ras mutation. Vulva development may be regulated by Raf alone.4. A novel Ras-binding protein (Ce-FLI-1) was found in C.elegans (not through two-hybrid screening) and its Ras-binding activity and actin-binding and -severing activities were characterized. Less
1.在线虫秀丽隐杆线虫(C.elegans)中,EGF受体和Ras通过Raf(该生物体中唯一已知的Ras效应子)调节外阴(产卵器官)的分化。另一方面,哺乳动物Ras具有多种效应子/效应子候选物,例如Raf、RalGDS和AF 6。通过酵母双杂交筛选秀丽隐杆线虫cDNA文库,我们鉴定了两个新的Ras结合蛋白,磷脂酶C(Ce-PLC 210)和GDP/GTP交换因子(Ce-Cdc 25),以及Raf、RalGDS和AF-6。此外,我们分离了Ce-PLC 210和Ce-Cdc 25的人直系同源物(Hu-PLC 210和Hu-Cdc 25)。所有这些秀丽隐杆线虫蛋白结合野生型Ras和RaplA(Ras同源物),但不结合效应子区突变体或其他小G蛋白。与Ce-PLC 210一样,Hu-PLC 210以GTP依赖性方式与Ras和Rap IA结合,并在体外水解PIP 2。Ras/RaplA调控的研究正在进行中。Hu-Cdc 25仅以GTP依赖性方式与RaplA结合,并且显示出强烈的GDP/GTP交换活性。 ...更多信息 Rap LA,尽管其对Ras也具有弱活性(Ce-Cdc 25对Ras和Rap 1A两者具有相似的活性)。Hu-Cdc 25可以通过与GTP-RaplA结合而被募集到膜上,并激活膜上存在的其他RaplA分子,从而放大细胞外信号的作用。转座子插入等位基因和缺失等位基因(除了Ce-Cdc 25)被分离的所有效应基因在秀丽隐杆线虫。Ce-PLC 210基因缺失突变体表现出不育表型(类似于EGF受体突变体中发现的表型)和产卵缺陷表型(类似于Ras突变体中发现的表型),这些表型通过野生型基因的转基因表达得到拯救。与Raf突变相反,其他效应子/效应子候选者的突变在外阴分化中没有表现出异常,并且没有抑制激活的Ras突变对外阴分化的超诱导。外阴发育可能仅受Raf的调节。在秀丽隐杆线虫中发现了一种新的Ras结合蛋白(Ce-FLI-1),并对其Ras结合活性、肌动蛋白结合和切割活性进行了表征。少

项目成果

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Shirouzu,M.,et al.: "Interactions of the amino acid residue at position 31 of the c-Ha-Ras protein with Raf-1 and RalGDS" J.Biol.Chem.273・13. 7737-7742 (1998)
Shirouzu,M.等:“c-Ha-Ras蛋白第31位氨基酸残基与Raf-1和RalGDS的相互作用”J.Biol.Chem.273·13(1998)。
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Watari,Y.,et al.: "Identification of Ce-AF-6,a novel Caenorhabditis elegans protein,as a putative Ras effector" Gene. 224・1-2. 53-58 (1998)
Watari, Y., et al.:“Ce-AF-6(一种新的秀丽隐杆线虫蛋白,作为假定的 Ras 效应子)的鉴定”基因 224·1-2(1998)。
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Nishida,Y.,et al.: "Coiled-coil interaction of N-terminal 36 residues of cyclase-associated protein with adenylyl cyclase is sufficient for its function in Saccharomyces cerevisiae Ras pathway" J.Biol.Chem.273・43. 28019-28024 (1998)
Nishida, Y., et al.:“环化酶相关蛋白 N 端 36 个残基与腺苷酸环化酶的卷曲螺旋相互作用足以实现其在酿酒酵母 Ras 途径中的功能”J.Biol.Chem.273·43。 -28024 (1998)
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Hu,C.-D.,et al.: "Effect of phosphorylation on activities of RaplA to interact with Raf-1 and to suppress Ras-dependent Raf-1 activation" J.Biol.Chem.274・1. 48-51 (1999)
Hu,C.-D.,et al.:“磷酸化对 RaplA 与 Raf-1 相互作用并抑制 Ras 依赖性 Raf-1 激活的影响”J.Biol.Chem.274・1。 (1999)
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Hu,C.-D.,et al.: "Coassociation of Rap 1A and Ha-Ras with Raf-1 N-terminal region interferes with Ras-dependent activation of Raf- 1" J.Biol.Chem.272・18. 11702-11705 (1997)
Hu, C.-D., et al.:“Rap 1A 和 Ha-Ras 与 Raf-1 N 末端区域的 Coassociation of Rap 1A and Ha-Ras with Raf-1 N-末端区域会干扰 Ras 依赖性的 Raf-1 激活”J.Biol.Chem.272·18。 11702-11705 (1997)
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