Establishment of specific inhibitory neuronal subtype differentiation and cell transplantation for the treatment of developmental disorders

建立特异性抑制性神经元亚型分化和细胞移植治疗发育障碍

• 批准号: 22K19495
• 负责人: 飯島 崇利
• 金额: $ 3.99万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19495/
• 关键词: 自閉スペクトラム症; 大脳皮質; 抑制性ニューロンサブタイプ; 細胞移植; 分化誘導

大脳皮質抑制性介在ニューロンの形態的、機能的多様性は、脳の高度な機能発現にとって極めて重要である一方で、多様な抑制性ニューロンサブタイプへの分化の仕組みは非常に複雑である。ASDモデルを始め複数の発達障害や精神疾患において報告されている表現型の多くは抑制性入力の減少であり、これに由来する神経活動のインバランスである。また癲癇をはじめとして、抑制性ニューロン回路の異常を起因とする他の発達障害や精神疾患も多いとされることから、抑制性ニューロン回路の異常は複数の発達障害や精神疾患発症の病態のキーであり、げっ歯類における特定ニューロンサブタイプへの分化の理解は、今後の医療の重要な基盤となりうる。しかしながら、ES、iPS細胞を用いた分化誘導法の開発が世界的に進むなかでも、哺乳類における多様なニューロンサブタイプそれぞれへの分化誘導の確立は今後の大きな課題と言える。また、発達脳で抑制性ニューロンを補うことの有効性を今後の研究で検討することは大変興味深く、本課題はその開拓的な研究アプローチの一つになると信じる。重要なことに、近年我々は細胞運命決定に関わる細胞間シグナル伝達経路である時空間的エピジェネティック制御により、胎生後期に発生する特定抑制性ニューロンサブタイプを選択的に分化誘導できることを見出してきた（未発表データ）。本研究課題では、さらにこの知見を手掛かりとして、第一に神経前駆細胞の単離から特定ニューロンサブタイプへ効率的に分化させる手法を確立すること、第二に、この手法を用いて分化誘導をかけた細胞を、抑制性ニューロンサブタイプの減少を病態とする自閉スペクトラム症 (ASD) モデルの新生仔マウス脳へ移植し、特定ニューロン細胞移植による発達障害の新たな治療戦略の確立を目指す。

尽管皮质抑制性中间神经元的形态和功能多样性对于晚期脑功能表达极为重要，但分化为各种抑制性神经元亚型的机制极为复杂。多种发育障碍和精神疾病（包括ASD模型）中的许多报道的表型降低了抑制性输入，并且由此引起的神经活动失衡。此外，据说，抑制性神经元回路异常引起的许多其他发育障碍和精神疾病，例如癫痫，抑制性神经元回路异常，是多种发育障碍和精神疾病的病理学的关键，并且对特定神经元的分化可能是对特定神经元素的理解。但是，随着使用ES和IPS细胞的分化诱导方法在全球范围内正在发展，因此在哺乳动物的各种神经元亚型中建立分化诱导是未来的主要挑战。此外，研究补充发达大脑中抑制性神经元的有效性将非常有趣，我相信这个问题将是开创性的研究方法之一。重要的是，近年来，我们发现时空表观遗传学调节，包括细胞命运确定的细胞间信号传导途径可以选择性地诱导胎儿生命后期发生的特定抑制性神经元亚型的分化（未发表的数据）。该研究主题进一步使用该发现来建立一种方法，可以有效地从神经祖细胞隔离到特定的神经元亚型，其次，我们的目的是移植这种方法，这些细胞已通过这种方法诱导这种方法诱导的细胞中的新生小鼠大脑中的大脑中的新生小鼠大脑在自闭症谱系中建立了一种自闭症的模型（ASD），该模型的生长是一种疾病的生长，该模型的生长是一种繁殖的疾病，该方法既散布了，则逐渐散发出疾病的疾病。由特定的神经元细胞移植引起的疾病。

项目成果

SAM68-regulated ALE selection of Pcdh15 maintains proper synapse development and function

SAM68 调节的 Pcdh15 ALE 选择维持适当的突触发育和功能

• DOI: 10.1101/2023.04.04.535307
• 发表时间: 2023
• 期刊: BioRxiv
• 作者: Darwish Mohamed;Ito Masatoshi;Takase Akinori;Ayukawa Noriko;Suzuki Satoko;Tanaka Masami;Iijima Yoko;Iijima Takatoshi
• 通讯作者: Iijima Takatoshi

Distinct Expression of SLM2 Underlies Splicing-Dependent Trans-Synaptic Signaling of Neurexin Across GABAergic Neuron Subtypes

SLM2 的独特表达是 GABA 能神经元亚型中 Neurexin 剪接依赖性跨突触信号传导的基础

• DOI: 10.1007/s11064-021-03384-0
• 发表时间: 2022
• 期刊: Neurochemical Research
• 影响因子: 4.4
• 作者: Sato Yuji;Iijima Yoko;Darwish Mohamed;Sato Tadayuki;Iijima Takatoshi
• 通讯作者: Iijima Takatoshi