Establishment of specific inhibitory neuronal subtype differentiation and cell transplantation for the treatment of developmental disorders

大脳皮質抑制性介在ニューロンの形態的、機能的多様性は、脳の高度な機能発現にとって極めて重要である一方で、多様な抑制性ニューロンサブタイプへの分化の仕組みは非常に複雑である。ASDモデルを始め複数の発達障害や精神疾患において報告されている表現型の多くは抑制性入力の減少であり、これに由来する神経活動のインバランスである。また癲癇をはじめとして、抑制性ニューロン回路の異常を起因とする他の発達障害や精神疾患も多いとされることから、抑制性ニューロン回路の異常は複数の発達障害や精神疾患発症の病態のキーであり、げっ歯類における特定ニューロンサブタイプへの分化の理解は、今後の医療の重要な基盤となりうる。しかしながら、ES、iPS細胞を用いた分化誘導法の開発が世界的に進むなかでも、哺乳類における多様なニューロンサブタイプそれぞれへの分化誘導の確立は今後の大きな課題と言える。また、発達脳で抑制性ニューロンを補うことの有効性を今後の研究で検討することは大変興味深く、本課題はその開拓的な研究アプローチの一つになると信じる。重要なことに、近年我々は細胞運命決定に関わる細胞間シグナル伝達経路である時空間的エピジェネティック制御により、胎生後期に発生する特定抑制性ニューロンサブタイプを選択的に分化誘導できることを見出してきた（未発表データ）。本研究課題では、さらにこの知見を手掛かりとして、第一に神経前駆細胞の単離から特定ニューロンサブタイプへ効率的に分化させる手法を確立すること、第二に、この手法を用いて分化誘導をかけた細胞を、抑制性ニューロンサブタイプの減少を病態とする自閉スペクトラム症 (ASD) モデルの新生仔マウス脳へ移植し、特定ニューロン細胞移植による発達障害の新たな治療戦略の確立を目指す。

大脳皮質抑制性介在ニューロンの形態的、機能的多様性は、脳の高度な機能発現にとって極めて重要である一方で、多様な抑制性ニューロンサブタイプへの分化の仕組みは非常に複雑である。ASDモデルを始め複数の発達障害や精神疾患において報告されている表現型の多くは抑制性入力の減少であり、これに由来する神経活動のインバランスである。また癲癇をはじめとして、抑制性ニューロン回路の異常を起因とする他の発達障害や精神疾患も多いとされることから、抑制性ニューロン回路の異常は複数の発達障害や精神疾患発症の病態のキーであり、げっ歯類における特定ニューロンサブタイプへの分化の理解は、今後の医療の重要な基盤となりうる。しかしながら、ES、iPS細胞を用いた分化誘導法の開発が世界的に進むなかでも、哺乳類における多様なニューロンサブタイプそれぞれへの分化誘導の確立は今後の大きな課題と言える。また、発達脳で抑制性ニューロンを補うことの有効性を今後の研究で検討することは大変興味深く、本課題はその開拓的な研究アプローチの一つになると信じる。重要なことに、近年我々は細胞運命決定に関わる細胞間シグナル伝達経路である時空間的エピジェネティック制御により、胎生後期に発生する特定抑制性ニューロンサブタイプを選択的に分化誘導できることを見出してきた（未発表データ）。本研究課題では、さらにこの知見を手掛かりとして、第一に神経前駆細胞の単離から特定ニューロンサブタイプへ効率的に分化させる手法を確立すること、第二に、この手法を用いて分化誘導をかけた細胞を、抑制性ニューロンサブタイプの減少を病態とする自閉スペクトラム症 (ASD) モデルの新生仔マウス脳へ移植し、特定ニューロン細胞移植による発達障害の新たな治療戦略の確立を目指す。